Fáze 1-2 studie ASTX660 u subjektů s pokročilými solidními nádory a lymfomy

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost porozumět protokolu a postupům studie a dodržovat je, porozumět rizikům spojeným se studií a poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii.
2. Muži a ženy ve věku 18 let nebo starší.

3. Subjekty s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými solidními nádory nebo lymfomem, který je metastatický nebo neresekovatelný, a pro které nejsou dostupná standardní opatření k prodloužení života. Specifické typy nádorů, které budou vybrány pro studii ve fázi 2, jsou podrobně uvedeny v protokolu.

   A. Pro kohortu 3 fáze 2 musí mít subjekty histologicky potvrzenou PTCL (zprávu o lokální patologii), jak je definováno v klasifikaci Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2016. Pro studii jsou vhodné následující podtypy: T-buněčný lymfom/leukémie dospělých, extranodální přirozený zabíječ (NK)/T-buněčný lymfom nosního typu, T-buněčný lymfom spojený s enteropatií, monomorfní epiteliotropní střevní T-buněčný lymfom, hepatosplenický T-buněčný lymfom buněčný lymfom, subkutánní T-buněčný lymfom podobný panniculitidě, periferní T-buněčný lymfom jinak nespecifikovaný, angioimunoblastický T-buněčný lymfom, folikulární T-buněčný lymfom, nodální periferní T-buňka s fenotypem T-folikulárního pomocníka (THF) a anaplastický velkobuněčný lymfom.

4. U kohort 3 a 4 fáze 2 musí mít pacienti důkazy o progresivním onemocnění a musí podstoupit alespoň dvě předchozí systémové terapie.

   1. Subjekty s CD30-pozitivním lymfomem musí dostávat brentuximab vedotin, být pro něj nezpůsobilé nebo jej netolerovat za předpokladu, že je brentuximab vedotin místně schválen a dostupný.
   2. Subjekty s mycosis fungoides nebo Sezaryho syndromem musely dostávat mogamulizumab, být nezpůsobilé nebo jej netolerovat za předpokladu, že je mogamulizumab lokálně schválen a dostupný.

5. Pouze v části protokolu fáze 2 musí mít subjekty měřitelné onemocnění podle kritérií odezvy vhodných pro jejich typ rakoviny.

   A. Pro kohortu 3 fáze 2 (PTCL) je vyžadováno měřitelné onemocnění pomocí kontrastního diagnostického CT (alespoň 1 nodální léze >1,5 cm nebo extranodální léze >1,0 cm).

6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.

7. Přijatelná funkce orgánů, jak dokládají následující laboratorní údaje:

   1. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) <=2,0 * horní hranice normy (ULN).
   2. Celkový sérový bilirubin <=1,5 * ULN

   3. Absolutní počet neutrofilů (ANC):

      • Fáze 1 a 2 (kromě subjektů fáze 2 se známým lymfomem; tj. nelze použít pro kohorty 3 nebo 4) >=1500 buněk/mm3
      • Subjekty fáze 2 se známým lymfomem: >=1000 buněk/mm3 (>750 buněk/mm3 pro subjekty s lymfomem v kostní dřeni)

   4. Počet krevních destiček:

      • Fáze 1 a 2 (kromě subjektu fáze 2 se známým lymfomem; tj. nelze použít pro kohorty 3 nebo 4) >=100 000 buněk/mm3
      • Subjekty fáze 2 se známým lymfomem: >= 50 000 buněk/mm3; >=25 000 buněk/mm3 pro subjekty s lymfomem v kostní dřeni
   5. Hladiny kreatininu v séru <= 1,5 * ULN, nebo vypočítané (podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo jiného uznávaného vzorce) nebo změřte clearance kreatininu >=50 ml/min.
   6. Amyláza a lipáza <=ULN.
8. Ženy ve fertilním věku (podle doporučení Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]; podrobnosti viz protokol) nesmějí být těhotné ani kojící a při screeningu musí mít negativní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním 2 vysoce účinných antikoncepčních opatření antikoncepce (jak je popsáno v protokolu) a musí souhlasit s tím, že neotěhotní nebo nezplodí dítě během léčby studovaného léku a po dobu nejméně 3 měsíců po ukončení léčby. Mezi antikoncepční opatření, která lze považovat za vysoce účinná, patří kombinovaná hormonální antikoncepce (orální, vaginální nebo transdermální) nebo hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen (perorální, injekční, implantovatelná) spojená s inhibicí ovulace, nitroděložní tělísko, nitroděložní systém uvolňující hormony, bilaterální tubární okluze, sexuální abstinence a chirurgicky úspěšná vasektomie. Abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Hypersenzitivita na ASTX660, pomocné látky léčivého přípravku nebo jiné složky studijního léčebného režimu.
2. Špatné zdravotní riziko kvůli systémovým onemocněním (např. aktivní nekontrolované infekce) navíc ke studovanému kvalifikujícímu onemocnění.
3. Život ohrožující onemocnění, významná dysfunkce orgánového systému nebo jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit bezpečnost subjektu nebo integritu výsledků studie nebo narušit absorpci nebo metabolismus ASTX660.

4. Srdeční onemocnění v anamnéze nebo riziko srdečního onemocnění, o čemž svědčí 1 nebo více z následujících stavů:

   1. Abnormální ejekční frakce levé komory (LVEF; <50 %) nebo ECHO na echokardiogramu nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA).
   2. Městnavé srdeční selhání >= stupně 3 závažnosti podle funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA) definované jako subjekty s výrazným omezením aktivity, kterým vyhovuje pouze klid.
   3. Nestabilní srdeční onemocnění včetně anginy pectoris nebo hypertenze definované potřebou hospitalizace přes noc během posledních 3 měsíců (90 dnů).
   4. Anamnéza nebo přítomnost kompletní blokády levého raménka, srdečního bloku, kardiostimulátoru nebo významné arytmie.
   5. Souběžná léčba jakýmkoli lékem, který prodlužuje QT interval a může vyvolat torsades de pointes a který nelze přerušit alespoň 2 týdny před léčbou ASTX660. [Platí pouze pro fázi 1].
   6. Osobní anamnéza syndromu dlouhého QTc nebo ventrikulárních arytmií včetně ventrikulární bigeminie.
   7. Screeningové 12svodové EKG s měřitelným QTc intervalem (podle Fridericiovy nebo Bazettovy korekce) >=470 ms).
   8. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl vystavit subjekt zvýšenému kardiálnímu riziku.
5. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo séropozitivní výsledky v souladu s aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo aktivní infekcí virem hepatitidy C (HCV).
6. Neuropatie 2. nebo vyššího stupně [Platí pro fázi 1]. Neuropatie 3. nebo vyššího stupně [Platí pro fázi 2].
7. Známé mozkové metastázy, pokud nejsou stabilní nebo dříve léčené.
8. Známé závažné duševní onemocnění nebo jiné stavy, jako je aktivní zneužívání alkoholu nebo jiných látek, které podle názoru zkoušejícího předurčují subjekt k vysokému riziku nedodržení protokolární léčby nebo hodnocení.

9. Předchozí protinádorové léčby nebo terapie v rámci uvedeného časového okna před první dávkou studijní léčby (ASTX660), a to následovně:

   1. Cytotoxická chemoterapie nebo radioterapie během 3 týdnů před a jakákoliv toxicita související s léčbou (kromě alopecie) nevymizela na stupeň 1 nebo nižší [fáze 1] nebo stupeň 2 nebo nižší [fáze 2].
   2. Ošetření zaměřená na kůži, včetně topických přípravků a ozařování během 2 týdnů předem.
   3. Monoklonální protilátky během 4 týdnů před a jakákoliv toxicita související s léčbou, která se nevyřešila na stupeň 1 nebo nižší [fáze 1] nebo stupeň 2 nebo nižší [fáze 2].
   4. Malé molekuly nebo biologické látky (zkoušené nebo schválené) během 2 týdnů nebo 5 poločasů před léčbou ve studii, podle toho, co je delší, a jakákoliv toxicita související s léčbou, která se nevyřešila na stupeň 1 nebo nižší [fáze 1] nebo stupeň 2 nebo méně [fáze 2 ].
   5. Od infuze CAR-T musí uplynout alespoň 6 týdnů a u jedinců musí dojít k progresi onemocnění a nesmí mít reziduální cirkulující buňky CAR-T v periferní krvi (na základě místního hodnocení). Jakákoli toxicita související s léčbou se musí upravit na stupeň ≤1.
10. Souběžná druhá malignita v současné době vyžadující aktivní léčbu, s výjimkou karcinomu prsu nebo prostaty stabilního na endokrinní terapii nebo reagujícího na endokrinní terapii nebo povrchového karcinomu močového měchýře [Fáze 2].
11. Známý lymfom centrálního nervového systému (CNS) [Fáze 2].
12. Pacienti s anamnézou alogenní transplantace nesmějí mít reakci štěpu proti hostiteli ≥3. stupně (GVHD) ani žádnou klinicky významnou GVHD vyžadující systémovou imunosupresi [Fáze 2].
13. Systémové kortikosteroidy > 20 mg ekvivalentu prednisonu (pokud pacient neužíval kontinuální dávku > 3 týdny před vstupem do studie a je dokumentována radiologická progrese) [Fáze 2]. Stabilní dávka středně nebo nízko účinných topických kortikosteroidů po dobu alespoň 3 týdnů před vstupem do studie je povolena [Fáze 2].