Étude de phase 1-2 de l'ASTX660 chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées et de lymphomes

Critère d'intégration:

1. Capable de comprendre et de respecter le protocole et les procédures d'étude, de comprendre les risques liés à l'étude et de fournir un consentement éclairé écrit avant la réalisation de toute procédure spécifique à l'étude.
2. Hommes et femmes de 18 ans ou plus.

3. - Sujets atteints de tumeurs solides avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement ou d'un lymphome métastatique ou non résécable, et pour lesquels les mesures standard de prolongation de la vie ne sont pas disponibles. Les types de tumeurs spécifiques qui seront sélectionnés pour l'étude en phase 2 sont détaillés dans le protocole.

   un. Pour la phase 2 de la cohorte 3, les sujets doivent avoir un PTCL confirmé histologiquement (rapport de pathologie locale) tel que défini par la classification 2016 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Les sous-types suivants sont éligibles pour l'étude : lymphome/leucémie à cellules T adultes, lymphome tueur naturel extranodal (NK)/lymphome à cellules T de type nasal, lymphome à cellules T associé à une entéropathie, lymphome à cellules T intestinal épithéliotrope monomorphe, lymphome à cellules T hépatosplénique lymphome à cellules T sous-cutané, lymphome à cellules T sous-cutané de type panniculite, lymphome à cellules T périphérique non spécifié ailleurs, lymphome à cellules T angioimmunoblastique, lymphome à cellules T folliculaire, lymphome T périphérique nodal avec phénotype T-folliculaire auxiliaire (THF) et anaplasique lymphome à grandes cellules.

4. Pour les cohortes 3 et 4 de phase 2, les patients doivent avoir des preuves d'une maladie évolutive documentée et doivent avoir reçu au moins deux traitements systémiques antérieurs.

   1. Les sujets atteints d'un lymphome CD30 positif doivent avoir reçu, être inéligibles ou intolérants au brentuximab vedotin, à condition que le brentuximab vedotin soit approuvé et disponible localement.
   2. Les sujets atteints de mycose fongoïde ou du syndrome de Sézary doivent avoir reçu, être inéligibles ou intolérants au mogamulizumab, à condition que le mogamulizumab soit approuvé et disponible localement.

5. Dans la partie Phase 2 du protocole uniquement, les sujets doivent avoir une maladie mesurable selon des critères de réponse appropriés à leur type de cancer.

   un. Pour la phase 2 de la cohorte 3 (PTCL), une maladie mesurable par scanner diagnostique avec produit de contraste (au moins 1 lésion nodale > 1,5 cm ou lésions extranodales > 1,0 cm) est requise.

6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.

7. Fonction organique acceptable, comme en témoignent les données de laboratoire suivantes :

   1. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) <= 2,0 * limite supérieure de la normale (LSN).
   2. Bilirubine sérique totale <=1,5 * LSN

   3. Numération absolue des neutrophiles (ANC) :

      • Phase 1 et 2 (à l'exception des sujets de phase 2 atteints d'un lymphome connu ; c'est-à-dire, non applicable pour les cohortes 3 ou 4) > 1 500 cellules/mm3
      • Sujets de phase 2 atteints d'un lymphome connu : > 1 000 cellules/mm3 (> 750 cellules/mm3 pour les sujets atteints d'un lymphome de la moelle osseuse)

   4. La numération plaquettaire:

      • Phase 1 et 2 (sauf sujet de phase 2 avec lymphome connu ; c'est-à-dire non applicable pour les cohortes 3 ou 4) > 100 000 cellules/mm3
      • Sujets de phase 2 atteints d'un lymphome connu : > 50 000 cellules/mm3 ; >=25 000 cellules/mm3 pour les sujets atteints de lymphome dans la moelle osseuse
   5. Taux de créatinine sérique <= 1,5 * LSN, ou calculé (par la formule de Cockcroft-Gault ou une autre formule acceptée) ou mesure de la clairance de la créatinine >= 50 mL/min.
   6. Amylase et lipase <= LSN.
8. Les femmes en âge de procréer (selon les recommandations du Groupe de Facilitation des Essais Cliniques [CTFG] ; voir le protocole pour les détails) ne doivent pas être enceintes ou allaitantes et doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage. Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent s'engager à pratiquer 2 mesures contraceptives très efficaces (telles que décrites dans le protocole) et doivent s'engager à ne pas tomber enceinte ou avoir d'enfant pendant leur traitement par médicament à l'étude et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement. Les mesures contraceptives qui peuvent être considérées comme hautement efficaces comprennent la contraception hormonale combinée (orale, vaginale ou transdermique) ou la contraception hormonale progestative seule (orale, injectable, implantable) associée à une inhibition de l'ovulation, le dispositif intra-utérin, le système intra-utérin de libération d'hormones, la contraception tubaire bilatérale. occlusion, abstinence sexuelle et vasectomie réussie chirurgicalement. L'abstinence n'est acceptable que si elle est compatible avec le mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou postovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critère d'exclusion:

1. Hypersensibilité à l'ASTX660, aux excipients du produit médicamenteux ou à d'autres composants du schéma thérapeutique de l'étude.
2. Mauvais risque médical en raison de maladies systémiques (par ex. infections actives non contrôlées) en plus de la maladie éligible à l'étude.
3. Maladie potentiellement mortelle, dysfonctionnement important du système organique ou autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou l'intégrité des résultats de l'étude, ou interférer avec l'absorption ou le métabolisme de l'ASTX660.

4. Antécédents ou risque de maladie cardiaque, comme en témoignent 1 ou plusieurs des conditions suivantes :

   1. Fraction d'éjection ventriculaire gauche anormale (FEVG ; <50 %) ou échocardiogramme ECHO ou balayage d'acquisition multiple (MUGA).
   2. Insuffisance cardiaque congestive de sévérité >= Grade 3 selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) définie comme des sujets présentant une limitation marquée de l'activité et qui ne sont à l'aise qu'au repos.
   3. Maladie cardiaque instable, y compris angine de poitrine ou hypertension, telle que définie par la nécessité d'une hospitalisation d'une nuit au cours des 3 derniers mois (90 jours).
   4. Antécédents ou présence d'un bloc de branche gauche complet, d'un bloc cardiaque, d'un stimulateur cardiaque ou d'une arythmie importante.
   5. Traitement concomitant avec tout médicament qui allonge l'intervalle QT et peut induire des torsades de pointes, et qui ne peut être interrompu au moins 2 semaines avant le traitement par ASTX660. [S'applique uniquement à la phase 1].
   6. Antécédents personnels de syndrome du QTc long ou d'arythmies ventriculaires, y compris bigéminie ventriculaire.
   7. Dépistage ECG 12 dérivations avec intervalle QTc mesurable (selon la correction de Fridericia ou de Bazett) >=470 msec).
   8. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait exposer le sujet à un risque cardiaque accru.
5. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou résultats séropositifs compatibles avec une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
6. Neuropathie de grade 2 ou plus [s'applique à la phase 1]. Neuropathie de grade 3 ou plus [s'applique à la phase 2].
7. Métastases cérébrales connues, à moins qu'elles ne soient stables ou traitées antérieurement.
8. Maladie mentale importante connue ou autres conditions telles que l'alcool actif ou l'abus d'autres substances qui, de l'avis de l'investigateur, prédisposent le sujet à un risque élevé de non-conformité au traitement ou aux évaluations du protocole.

9. Traitements ou thérapies anticancéreux antérieurs dans la fenêtre de temps indiquée avant la première dose du traitement à l'étude (ASTX660), comme suit :

   1. Chimiothérapie ou radiothérapie cytotoxique dans les 3 semaines précédant et toute toxicité liée au traitement rencontrée (à l'exception de l'alopécie) non résolue au grade 1 ou moins [phase 1] ou au grade 2 ou moins [phase 2].
   2. Traitements dirigés vers la peau, y compris les topiques et la radiothérapie dans les 2 semaines précédentes.
   3. Anticorps monoclonaux dans les 4 semaines précédant et toute toxicité liée au traitement rencontrée non résolue au grade 1 ou moins [phase 1] ou au grade 2 ou moins [phase 2].
   4. Petites molécules ou produits biologiques (expérimentaux ou approuvés) dans la plus longue des 2 semaines ou 5 demi-vies avant le traitement de l'étude et toute toxicité liée au traitement rencontrée non résolue au grade 1 ou moins [Phase 1] ou au grade 2 ou moins [Phase 2 ].
   5. Au moins 6 semaines doivent s'être écoulées depuis la perfusion de CAR-T et les sujets doivent avoir connu une progression de la maladie et ne pas avoir de cellules CAR-T résiduelles en circulation dans le sang périphérique (sur la base d'une évaluation locale). Toute toxicité liée au traitement rencontrée doit être résolue au grade ≤1.
10. Second cancer concomitant nécessitant actuellement un traitement actif, à l'exception du cancer du sein ou de la prostate stable ou répondant à l'hormonothérapie ou du cancer superficiel de la vessie [Phase 2].
11. Lymphome connu du système nerveux central (SNC) [Phase 2].
12. Les patients ayant des antécédents de greffe allogénique ne doivent pas avoir de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) de grade ≥ 3 ni aucune GVHD cliniquement significative nécessitant une immunosuppression systémique [Phase 2].
13. Corticostéroïdes systémiques > 20 mg d'équivalent prednisone (sauf si le patient a pris une dose continue pendant plus de 3 semaines avant l'entrée dans l'étude et qu'il existe une progression radiologique documentée) [Phase 2]. Une dose stable de corticostéroïdes topiques de puissance moyenne ou faible pendant au moins 3 semaines avant l'entrée dans l'étude est autorisée [Phase 2].