Targeting von Blutplättchen bei chronischer HIV-Infektion

HIV-infizierte Teilnehmer:

Einschlusskriterien:

• HIV-1-Infektion
• Derzeit auf kontinuierlicher ART für ≥48 Wochen vor Studieneintritt. HINWEIS: Dies ist definiert als kontinuierliche aktive Therapie ohne Behandlungsunterbrechung von mehr als 7 aufeinanderfolgenden Tagen und einer Gesamtdauer ohne Behandlung von nicht mehr als 14 Tagen in den 48 Wochen vor dem Eintritt.
• Keine Änderung des ART-Schemas innerhalb der 12 Wochen vor Studieneintritt (außer wie unten angegeben).

HINWEIS: Änderungen der ART-Dosierung während der 12 Wochen vor der Einreise sind zulässig. Darüber hinaus ist die Änderung der Formulierung (z. B. von der Standardformulierung zu einer Kombination mit fester Dosis oder einem Einzeltablettenschema) oder Dosierung (z. B. von einmal täglich auf zweimal täglich) innerhalb von 12 Wochen vor der Einführung erlaubt. Innerhalb von 12 Wochen vor der Aufnahme ist eine einzelne Medikamentensubstitution innerhalb der Klasse (z. B. Wechsel von Nevirapin zu Efavirenz oder von Atazanavir zu Darunavir) nicht erlaubt. Keine anderen Änderungen in ART in den 12 Wochen vor der Einreise sind erlaubt.

• Das Screening von HIV-1-RNA muss < 50 Kopien/ml betragen und innerhalb von 45 Tagen vor Studieneintritt von einem von der FDA zugelassenen Assay in einem US-Labor durchgeführt werden, das über eine CLIA-Zertifizierung oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt.
• Aufrechterhaltung einer ART-vermittelten Virussuppression für mindestens 48 Wochen vor Studieneintritt, definiert als:

A. Mindestens ein HIV-1-RNA-Testergebnis, das zu einem beliebigen Zeitpunkt mehr als 48 Wochen vor Studienbeginn erhalten wurde, muss BLQ sein und von einem von der FDA zugelassenen Assay in einem CLIA-zertifizierten Labor durchgeführt werden.

UND B. Alle HIV-1-RNA-Tests, die in den 48 Wochen vor Studieneintritt gemeldet wurden, müssen BLQ sein und mit einem von der FDA zugelassenen Assay in einem CLIA-zertifizierten Labor durchgeführt werden.

HINWEIS: Ein einzelner RNA-„Blip“ von ≤500 Kopien/ml ist zulässig, wenn die RNA-Konzentrationen zuletzt vor und nach (kann den HIV-1-RNA-Screening-Test umfassen) für den Assay BLQ sind.

• Die folgenden Laborwerte, die innerhalb von 45 Tagen vor Studieneintritt von einem US-Labor mit einer CLIA-Zertifizierung oder einer gleichwertigen Zertifizierung erhalten wurden.

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥750/mm3
  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl bei weiblichen Probanden und ≥10,0 g/dl bei männlichen Probanden
  • Thrombozytenzahl >100.000/mm3
  • Prothrombinzeit (PT) <1,2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 x ULN
  • Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min, geschätzt nach der Cockroft-Gault-Formel
  • Aspartataminotransferase (AST) (SGOT) ≤2 x ULN.
  • Alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤2 x ULN.
  • Alkalische Phosphatase ≤2 x ULN.
  • Gesamtbilirubin ≤2,5 x ULN. Wenn der Proband zum Zeitpunkt des Screenings ein Indinavir- oder Atazanavir-haltiges Regime einnimmt, ist ein Gesamtbilirubin von ≤5 x ULN akzeptabel.
• Bei weiblichen Studienteilnehmern mit reproduktivem Potenzial (prämenopausale Frauen, die sich keiner Sterilisation unterzogen haben (z. B. Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie, Tubenligatur oder Salpingektomie)) muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn des Protokolls ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt werden -spezifizierte(s) Medikament(e), sofern in der Produktkennzeichnung nicht anders angegeben. Frauen gelten als menopausal, wenn sie mindestens 12 Monate lang keine Menstruation hatten und einen FSH-Wert (Follikel-stimulierendes Hormon) von mehr als 40 IE/l haben oder wenn kein FSH-Test verfügbar ist, wenn sie 24 aufeinanderfolgende Monate lang Amenorrhoe hatten.

Wenn die weibliche Probandin kein reproduktionsfähiges Potenzial hat (Frauen in der Menopause, definiert als Frauen, die seit mindestens 12 Monaten keine Menstruation mit einem FSH von mehr als 40 IU/l hatten, oder wenn kein FSH-Test verfügbar ist, hatten sie Amenorrhoe für 24 aufeinanderfolgenden Monaten oder Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation (z. B. Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie, Tubenligatur oder Salpingektomie) unterzogen haben, ist sie berechtigt, ohne dass eine Verhütungsmethode angewendet werden muss. Eine akzeptable Dokumentation der Sterilisation ist die vom Subjekt berichtete Anamnese einer Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie, Tubenligatur, Eileiter-Mikroinsertion, Menopause oder des Partners mit Vasektomie/Azoospermie.

• Bei der Teilnahme an sexuellen Aktivitäten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, muss die weibliche Studienteilnehmerin bereit sein, während der Einnahme von protokollspezifischen Medikamenten und für die Auswaschphase von 4 Wochen Verhütungsmittel anzuwenden. Mindestens eine der folgenden Methoden MUSS verwendet werden:

  • Kondome (männlich oder weiblich), mit oder ohne Spermizid
  • Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid
  • Intrauterinpessar (IUP)
  • Hormonbasiertes Kontrazeptivum Da hormonbasierte Kontrazeptiva (oral, transdermal oder subdermal) die Koagulopathie-Biomarker beeinflussen können, müssen Probanden, die während der Studie ein solches Kontrazeptivum verwenden möchten, dasselbe Produkt ≥4 Wochen vor dem Screening einnehmen und dazu ermutigt werden während der gesamten Dauer der Studie fortzusetzen, sofern medizinisch machbar.
• Keine dokumentierten opportunistischen Infektionen innerhalb von 24 Wochen vor Studieneintritt
• Karnofsky Performance Score >70 innerhalb von 45 Tagen vor Studieneintritt
• Fähigkeit und Bereitschaft des Subjekts oder Erziehungsberechtigten/Vertreters, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Bereitschaft, vom Zeitpunkt des Screening-Besuchs bis zum Ende der 24-wöchigen Studie auf die Verwendung von Aspirin oder einem Aspirin-verwandten Produkt (außer dem Studienmedikament), einschließlich NSAIDs, zu verzichten.

HINWEIS: Produkte auf Acetaminophen-Basis können vor und während der Studie verwendet werden, wenn Analgetika erforderlich sind.

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle Bösartigkeit (außer Nicht-Melanom-Krebs der Haut, der keine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie erfordert).

HINWEIS: Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Anus gilt nicht als ausschließend.

• Vorgeschichte von Malignität, wenn das Subjekt 24 oder mehr Wochen vor Studieneintritt nicht krankheitsfrei war.
• Aktuelle Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) oder Aspirin, die aus klinischen Gründen nicht unterbrochen werden kann. Beispiele für klinische Gründe sind unter anderem bekannte und dokumentierte Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Herzinfarkt in der Anamnese, Koronararterien-Bypassoperation, perkutane Koronarintervention, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, periphere arterielle Verschlusskrankheit mit ABI < 0,9 oder Claudicatio).
• Aktuelle Diagnose von Diabetes mit HbA1c ≥ 8 % beim Screening.
• Verwendung von lipidsenkenden Medikamenten, einschließlich: Statine, Fibrate, Niacin (Dosis ≥ 250 mg täglich) und Fischöl/Omega-3-Fettsäuren (Dosis > 1000 mg Meeresöle täglich).
• Bekannte Zirrhose
• Bekannte chronisch aktive Hepatitis B HINWEIS: Aktive Hepatitis B ist definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv und Hepatitis-B-DNA-positiv innerhalb von 24 Wochen vor Studieneintritt; Probanden mit Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-BLQ für mehr als 24 Wochen vor Studieneintritt sind teilnahmeberechtigt.
• Bekannte chronisch aktive Hepatitis C HINWEIS: Aktive Hepatitis C ist definiert als ein nachweisbarer HCV-RNA-Plasmaspiegel innerhalb von 24 Wochen vor Studieneintritt; Probanden mit HCV-RNA-BLQ für mehr als 24 Wochen vor Studieneintritt sind teilnahmeberechtigt.
• Bekannte entzündliche Erkrankungen wie, aber nicht beschränkt auf, rheumatoide Arthritis (RA), systemischer Lupus erythematodes (SLE), Sarkoidose, entzündliche Darmerkrankung (IBD), chronische Pankreatitis, autoimmune Hepatitis, Adult-Still-Krankheit, rheumatische Herzerkrankung, Schleimbeutelentzündung.
• Stillen oder schwanger
• Frühere Unverträglichkeit oder Allergie gegen Aspirin oder Aspirinprodukte oder Clopidogrel.
• Häufige Anwendung von Aspirin oder Aspirinprodukten (NSAIDs), definiert als durchschnittlich 2 oder mehr Mal pro Woche in den letzten 12 Wochen vor Studieneintritt.
• Verwendung von Immunsuppressiva, wie, aber nicht beschränkt auf, systemische oder potenziell systemische Glucocorticoide (einschließlich injizierter, dh intraartikulärer, nasaler oder inhalierter Steroide), Azathioprin, Tacrolimus, Mycophenolat, Sirolimus, Rapamycin, Methotrexat oder Cyclosporin innerhalb von 45 Tagen vor der Anwendung zum Studieneinstieg.
• Verwendung einer systemischen antineoplastischen oder immunmodulatorischen Behandlung, von Prüfimpfstoffen, Interleukinen, Interferonen, Wachstumsfaktoren oder intravenösem Immunglobulin (IVIG) innerhalb von 45 Tagen vor Studieneintritt.

HINWEIS: Routinemäßige Standardbehandlungen, einschließlich Impfstoffe gegen Hepatitis A und/oder B, humanes Papillomavirus, Influenza, Pneumokokken und Tetanus, sind zulässig, wenn sie mindestens 7 Tage vor Studieneintritt und vor Biomarker-/peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC)-Blutentnahmen verabreicht werden .

• Starker Alkoholkonsum gemäß der Definition des National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)
• Alkohol- oder Drogenkonsum oder -abhängigkeit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würden.
• Aktuelle Anwendung einer Antikoagulationstherapie oder Erkrankungen, die die Anwendung von Antikoagulanzien erfordern, Anwendung wie, aber nicht beschränkt auf Warfarin (Coumadin), Rivaroxaban (Xarelto), Clopidogrel (Plavix), Dabigatran (Pradaxa), Apixaban (Eliquis), Heparin, Ticlopidin (Ticlid ), Presugrel (Effizient).
• Koagulopathie in der Anamnese, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie.
• Bekannte aktive oder kürzlich aufgetretene (innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt nicht vollständig behobene) invasive bakterielle, Pilz-, Parasiten- oder Virusinfektionen.

HINWEIS: Rezidivierendes Herpes-simplex-Virus (HSV) ist kein Ausschlusskriterium. Patienten mit antiviraler HSV- oder VZV-Prophylaxe wird empfohlen, die Behandlung für die Dauer der Studie beizubehalten, sofern dies medizinisch möglich ist.

• Schwere Krankheit oder Trauma, die innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn eine systemische Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt erfordern.
• Vorgeschichte von Blutungszuständen wie peptischer Ulkuskrankheit, Hämophilie, von-Willebrand-Krankheit, idiopathischer thrombozytopenischer Purpura.
• Vorgeschichte von thrombotischen Erkrankungen wie Protein C- oder S-Mangel.
• Vorgeschichte von gastrointestinalen (GI) Blutungen innerhalb der letzten 6 Monate vor Studienbeginn.
• Geschichte der intrakraniellen Blutung.

HIV-nicht infizierte Teilnehmer:

Einschlusskriterien:

• HIV nicht infiziert

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle Bösartigkeit (außer Nicht-Melanom-Krebs der Haut, der keine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie erfordert).

HINWEIS: Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Anus gilt nicht als ausschließend.

• Vorgeschichte von Malignität, wenn das Subjekt 24 oder mehr Wochen vor Studieneintritt nicht krankheitsfrei war.
• Aktuelle Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) oder Aspirin, die aus klinischen Gründen nicht unterbrochen werden kann.
• Aktuelle Diagnose von Diabetes mit HbA1c ≥ 8 % beim Screening.
• Verwendung von lipidsenkenden Medikamenten, einschließlich: Statine, Fibrate, Niacin (Dosis ≥ 250 mg täglich) und Fischöl/Omega-3-Fettsäuren (Dosis > 1000 mg Meeresöle täglich).
• Bekannte Zirrhose
• Bekannte chronisch aktive Hepatitis B
• Bekannte chronisch aktive Hepatitis C
• Bekannte entzündliche Erkrankungen wie, aber nicht beschränkt auf, rheumatoide Arthritis (RA), systemischer Lupus erythematodes (SLE), Sarkoidose, entzündliche Darmerkrankung (IBD), chronische Pankreatitis, autoimmune Hepatitis, Adult-Still-Krankheit, rheumatische Herzerkrankung, Schleimbeutelentzündung.
• Stillen oder schwanger
• Frühere Unverträglichkeit oder Allergie gegen Aspirin oder Aspirinprodukte oder Clopidogrel.
• Häufige Anwendung von Aspirin oder Aspirinprodukten (NSAIDs), definiert als durchschnittlich 2 oder mehr Mal pro Woche in den letzten 12 Wochen vor Studieneintritt.
• Verwendung von Immunsuppressiva, wie, aber nicht beschränkt auf, systemische oder potenziell systemische Glucocorticoide (einschließlich injizierter, dh intraartikulärer, nasaler oder inhalierter Steroide), Azathioprin, Tacrolimus, Mycophenolat, Sirolimus, Rapamycin, Methotrexat oder Cyclosporin innerhalb von 45 Tagen vor der Anwendung zum Studieneinstieg.
• Verwendung einer systemischen antineoplastischen oder immunmodulatorischen Behandlung, von Prüfimpfstoffen, Interleukinen, Interferonen, Wachstumsfaktoren oder intravenösem Immunglobulin (IVIG) innerhalb von 45 Tagen vor Studieneintritt.

HINWEIS: Routinemäßige Standardbehandlungen, einschließlich Impfstoffe gegen Hepatitis A und/oder B, humanes Papillomavirus, Influenza, Pneumokokken und Tetanus, sind zulässig, wenn sie mindestens 7 Tage vor Studieneintritt und vor Biomarker-/peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC)-Blutentnahmen verabreicht werden .

• Starker Alkoholkonsum gemäß der Definition des National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)
• Alkohol- oder Drogenkonsum oder -abhängigkeit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würden.
• Aktuelle Anwendung einer Antikoagulationstherapie oder Erkrankungen, die die Anwendung von Antikoagulanzien erfordern, Anwendung wie, aber nicht beschränkt auf Warfarin (Coumadin), Rivaroxaban (Xarelto), Clopidogrel (Plavix), Dabigatran (Pradaxa), Apixaban (Eliquis), Heparin, Ticlopidin (Ticlid ), Presugrel (Effizient).
• Koagulopathie in der Anamnese, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie.
• Bekannte aktive oder kürzlich aufgetretene (innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt nicht vollständig behobene) invasive bakterielle, Pilz-, Parasiten- oder Virusinfektionen.

HINWEIS: Rezidivierendes Herpes-simplex-Virus (HSV) ist kein Ausschlusskriterium. Patienten mit antiviraler HSV- oder VZV-Prophylaxe wird empfohlen, die Behandlung für die Dauer der Studie beizubehalten, sofern dies medizinisch möglich ist.

• Schwere Krankheit oder Trauma, die innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn eine systemische Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt erfordern.
• Vorgeschichte von Blutungszuständen wie peptischer Ulkuskrankheit, Hämophilie, von-Willebrand-Krankheit, idiopathischer thrombozytopenischer Purpura.
• Vorgeschichte von thrombotischen Erkrankungen wie Protein C- oder S-Mangel.
• Vorgeschichte von gastrointestinalen (GI) Blutungen innerhalb der letzten 6 Monate vor Studienbeginn.
• Geschichte der intrakraniellen Blutung.