LCI-GU-URO-CRI-001: Crizotinib bei Patienten mit c-MET oder RON-positivem metastasierendem Urothelkarzinom

Einschlusskriterien

Die Probanden müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Histologisch bestätigtes Urothelkarzinom im Stadium IV der Blase, der oberen Harnwege oder der Harnröhre.

2. Vorbehandlung einer metastasierten Erkrankung mit mindestens einem Cisplatin- oder Carboplatin-basierten Chemotherapie-Schema mit mehreren Wirkstoffen. Eine vorherige Immuntherapie mit Anti-PD-L1- oder Anti-PD1-Mitteln ist zulässig.

   o Chemotherapie, die perioperativ bei nicht-metastasiertem Blasenkrebs erhalten wurde, wird als vorherige Behandlung angesehen, wenn seit der Behandlung weniger als 24 Monate vergangen sind.

3. Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1. Siehe Abschnitt 10 für die Bewertung messbarer Erkrankungen.

4. Gewebe-Vorscreening: Archiviertes Gewebe muss innerhalb von 60 Monaten nach Unterzeichnung der Gewebe-Vorscreening-Einwilligung des Probanden gewonnen worden sein. Bioptisch zugängliche Krankheit, wenn kein adäquates Archivgewebe für die molekulare Charakterisierung vorhanden ist.

   Behandlung: Verfügbare C-MET/RON-Expressionsergebnisse in Tumorproben, die die Kriterien für eine der drei molekular definierten Kohorten gemäß Abschnitt 4.2 erfüllen

5. Alter ≥ 18 Jahre
6. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
7. Ausreichende Leberfunktion: AST und ALT ≤ 2x Obergrenze des Normalwertes, Bilirubin ≤ 1,5x Obergrenze des Normalwertes
8. Angemessene Knochenmarkfunktion: Blutplättchen ≥ 100.000 Zellen/mm3, Hämoglobin > 8,0 g/dl und ANC ≥ 1.500 Zellen/mm3
9. Angemessene Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance (basierend auf der Cockgroft-Gault-Formel) ≥ 45 ml/min
10. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
11. Kann orale Medikamente schlucken

Ausschlusskriterien

Die Probanden dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen

1. Derzeit erhalten Sie andere Prüfpräparate, einen früheren c-MET-Inhibitor oder Crizotinib
2. Schwanger oder stillend, da Crizotinib den Fötus schädigen kann

3. Unkontrollierte und aktuelle Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Laufende oder aktive Infektion
   • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
   • Instabile Angina pectoris
   • Herzrhythmusstörungen bzw
   • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden

4. Vorhandensein eines der folgenden Punkte innerhalb der letzten 3 Monate nach Behandlungseinwilligung:

   • Herzinfarkt
   • Schwere/instabile Angina
   • Koronar-/peripheres Arterien-Bypass-Transplantat
   • Herzinsuffizienz, oder
   • Zerebrovaskulärer Unfall einschließlich transitorischer Ischämieattacke
5. Anamnese aktiver bösartiger Erkrankungen außer Urothelkarzinom innerhalb der letzten 12 Monate nach dem Datum der Behandlungseinwilligung (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs oder lokalisiertem, behandeltem Prostatakrebs)
6. Verlängertes QT-Intervall (QTc > 480 ms), symptomatische Bradykardie, anhaltende Herzrhythmusstörungen CTCAE Version 4.0 Grad 2 ≥ oder unkontrolliertes Vorhofflimmern jeden Grades
7. Lungenerkrankung, die zusätzlichen Sauerstoff erfordert oder Lungenfibrose in der Vorgeschichte. Schlafapnoe, die vom Prüfarzt als Schlafstörung (und nicht als Lungenerkrankung) eingestuft wird, ist zulässig.

8. Personen, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table/aspx; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Proband über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Proband ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.

   • Erkrankung, die die Verwendung starker CPY3A-Inhibitoren erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Suboxon, Telithromycin, Troleandomycin und Voriconazol.
   • Verwendung von Grapefruit oder Grapefruitsaft, die als starke CYP3A-Hemmer gelten.
   • Erkrankungen, die die Verwendung starker CYP3A-Induktoren erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Efavirenz, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Pioglitazon, Rifabutin, Rifampin, Johanniskraut und Troglitazon.
9. Einnahme von Medikamenten, die CYP3A-Substrate mit einer engen therapeutischen Breite sind (Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus)

10. Die Probanden können auf die Studienteilnahme untersucht werden, dürfen jedoch nicht mit der Studienbehandlung beginnen:

    • Innerhalb von 4 Wochen nach einer größeren Operation
    • Innerhalb von 2 Wochen nach vorheriger systemischer Therapie
    • Innerhalb von 2 Wochen nach vorheriger nicht-palliativer Strahlentherapie
    • Innerhalb von 48 Stunden nach Abschluss der palliativen Strahlentherapie (≤ 10 Fraktionen)
    • Bis zur Besserung der Nebenwirkungen aufgrund früherer Therapien auf ≤ 1 (außer Alopezie)
11. Vorhandensein von unbehandelten Hirnmetastasen oder ≤ 6 Monate nach vorheriger Behandlung (ab dem Zeitpunkt der Registrierung), aktive neurologische Symptome oder die Verwendung verbotener Medikamente bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen