LCI-GU-URO-CRI-001: Crizotinib in pazienti con carcinoma uroteliale metastatico c-MET o RON-positivo

Criterio di inclusione

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Carcinoma uroteliale in stadio IV confermato istologicamente della vescica, del tratto urinario superiore o dell'uretra.

2. Trattamento precedente per malattia metastatica con almeno un regime chemioterapico multiagente a base di cisplatino o carboplatino. È consentita una precedente immunoterapia con agenti anti-PD-L1 o anti-PD1.

   o La chemioterapia ricevuta perioperatoriamente per il carcinoma della vescica non metastatico sarà considerata un regime precedente se sono trascorsi meno di 24 mesi dal trattamento.

3. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1. Vedere la Sezione 10 per la valutazione della malattia misurabile.

4. Pre-screening del tessuto: il tessuto archiviato deve essere stato ottenuto entro 60 mesi dalla firma del consenso del pre-screening del tessuto da parte del soggetto. Malattia accessibile alla biopsia se non esiste tessuto d'archivio adeguato per la caratterizzazione molecolare.

   Trattamento: risultati disponibili dell'espressione C-MET/RON del campione tumorale che soddisfano i criteri per una delle tre coorti definite a livello molecolare secondo la Sezione 4.2

5. Età ≥ 18 anni
6. Performance status ECOG ≤ 2
7. Funzionalità epatica adeguata: AST e ALT ≤ 2 volte il limite superiore della norma, bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma
8. Adeguata funzionalità del midollo osseo: piastrine ≥ 100.000 cellule/mm3, emoglobina > 8,0 g/dL e ANC ≥ 1.500 cellule/mm3
9. Adeguata funzionalità renale con una clearance della creatinina (basata sulla formula di Cockgroft-Gault) ≥ 45 ml/min
10. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
11. In grado di ingoiare farmaci per via orale

Criteri di esclusione

I soggetti non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri

1. Attualmente in trattamento con altri agenti sperimentali, un precedente inibitore c-MET o crizotinib
2. Gravidanza o allattamento, poiché crizotinib può causare danni al feto

3. Malattie incontrollate e in corso incluse, ma non limitate a:

   • Infezione in corso o attiva
   • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
   • Angina pectoris instabile
   • Aritmia cardiaca, o
   • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio

4. Presenza di uno qualsiasi dei seguenti nei 3 mesi precedenti dal consenso al trattamento:

   • Infarto miocardico
   • Angina grave/instabile
   • Innesto di bypass coronarico/periferico
   • Insufficienza cardiaca congestizia, o
   • Accidente cerebrovascolare incluso attacco di ischemia transitoria
5. Anamnesi di tumore maligno attivo diverso dal carcinoma uroteliale nei 12 mesi precedenti alla data del consenso al trattamento (ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma o del carcinoma prostatico localizzato e trattato)
6. Intervallo QT prolungato (QTc > 480 msec), bradicardia sintomatica, aritmie cardiache in corso di CTCAE versione 4.0 grado 2 ≥ o fibrillazione atriale incontrollata di qualsiasi grado
7. Disturbo polmonare che richiede ossigeno supplementare o anamnesi di fibrosi polmonare. L'apnea notturna considerata dallo sperimentatore un disturbo del sonno (e non un disturbo polmonare) sarà consentita.

8. I soggetti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco frequentemente aggiornato come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table/aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni. Nell'ambito delle procedure di iscrizione/consenso informato, il soggetto verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il soggetto sta prendendo in considerazione un nuovo medicinale da banco o prodotto erboristico.

   • Condizione medica che richiede l'uso di forti inibitori del CPY3A, inclusi ma non limitati a atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, suboxone, telitromicina, troleandomicina e voriconazolo.
   • Uso di pompelmo o succo di pompelmo, che sono considerati forti inibitori del CYP3A.
   • Condizione medica che richiede l'uso di forti induttori del CYP3A, inclusi ma non limitati a carbamazepina, efavirenz, modafinil, nevirapina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, pioglitazone, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni e troglitazone.
9. Ricezione di farmaci che sono substrati del CYP3A con un intervallo terapeutico ristretto (alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus)

10. I soggetti possono essere sottoposti a screening per la partecipazione allo studio sebbene non possano iniziare il trattamento dello studio:

    • Entro 4 settimane dall'intervento chirurgico maggiore
    • Entro 2 settimane dalla precedente terapia sistemica
    • Entro 2 settimane dalla precedente radioterapia non palliativa
    • Entro 48 ore dal completamento della radioterapia palliativa (≤ 10 frazioni)
    • Fino al recupero degli eventi avversi dovuti a terapie precedenti a ≤ 1 (eccetto alopecia)
11. Presenza di metastasi cerebrali non trattate o ≤ 6 mesi dal trattamento precedente (dal momento dell'arruolamento), sintomi neurologici attivi o uso di farmaci proibiti in soggetti con una storia di metastasi cerebrali