VXM01-Phase-I-Studie bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs mit Lebermetastasen

Einschlusskriterien:

1. Einverständniserklärung, einschließlich Lebermetastasenbiopsie, unterschrieben und datiert
2. Histologisch oder zytologisch bestätigter Darmkrebs, mit Ausnahme von Primärtumoren appendizalen Ursprungs (Teilnehmer sind unabhängig vom Kirsten-Ratten-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog-Mutationsstatus (KRAS) zur Teilnahme berechtigt)
3. Männliche oder weibliche Patienten, die seit mindestens 2 Jahren postmenopausal oder chirurgisch steril sein müssen.
4. Bestätigter metastasierter Darmkrebs (Stadium IV)

5. Vorliegen einer nicht resektablen Lebermetastasierung

   • Zugänglichkeit von Lebermetastasen, die für die Biopsieentnahme geeignet sind
   • Angemessene Gerinnungsparameter, einschließlich Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
   • Fehlen von Begleitmedikamenten, die eine Kontraindikation für eine Biopsie darstellen könnten (z. B. Thrombozytenaggregationshemmer einschließlich Aspirin, Ticlopidin, Clopidogrel, IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente [NSAIDs] und Vitamin-K-Antagonisten-Antikoagulanzien)
6. Der Teilnehmer hat eine Erstlinientherapie auf Irinotecan- oder Oxaliplatin-Basis ohne oder in Kombination mit einem gezielten Antikörper gegen metastasierende Erkrankungen erhalten und a) während der Erstlinientherapie eine radiologische Krankheitsprogression erlebt oder b) ≤ 6 Monate danach eine radiologische Krankheitsprogression erlebt letzte Dosis der Erstlinientherapie oder c) Die Erstlinientherapie wurde aufgrund von Toxizität ganz oder teilweise abgebrochen und es kam zu einer radiologischen Krankheitsprogression ≤ 6 Monate nach der letzten Dosis der Erstlinientherapie
7. Erhalt von nicht mehr als 3 vorherigen systemischen Therapieschemata für metastasierende Erkrankungen
8. Messbare oder nicht messbare Krankheit basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST v. 1.1)
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
10. Lebenserwartung > 3 Monate
11. Ausreichende Nieren-, Leber- und Knochenmarksfunktion
12. Leukozyten ≥4,0 x 109 / L
13. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.500/mm3
14. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
15. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (kann nach der Transfusion vorliegen)
16. International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5
17. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
18. Bilirubin ≤ 1,5-fache ULN
19. ALT und AST ≤ 2,5-fache ULN
20. Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
21. Proteinurie ≤ 1+ durch Urinteststreifen ODER ≤ 1 g durch 24-Stunden-Urinsammlung
22. Patienten, die in der Lage sind, die Art und den Zweck der Studie einschließlich möglicher Risiken zu verstehen, bereit sind, die Anforderungen zu erfüllen und ihre schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abzugeben

Ausschlusskriterien:

1. Begleitende Behandlung mit einer antiangiogenen Therapie vor Fortschreiten der Erkrankung
2. Behandlung in einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.
3. Magenbypass
4. Ileostoma
5. Andere anatomische Veränderungen des Magen-Darm-Trakts, die die Magen-Darm-Passage beeinträchtigen, außer Kolostom oder Dickdarmbypass
6. Unbehandelte ZNS-Metastasen. Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie hinsichtlich ihrer neurologischen Funktion klinisch stabil sind, keine Steroide einnehmen, nachdem die Schädelbestrahlung mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung endete oder nach einer chirurgischen Resektion, die mindestens 28 Tage vor der Randomisierung durchgeführt wurde. Keine Hinweise auf eine ZNS-Blutung vom Grad größer oder gleich 1 basierend auf der Magnetresonanztomographie (MRT) oder dem intravenösen (IV) Kontrast-CT-Scan vor der Behandlung
7. Erhebliche traumatische Verletzung oder Operation innerhalb der letzten 4 Wochen
8. Zerebrovaskulärer Unfall, vorübergehender ischämischer Anfall oder Subarachnoidalblutung innerhalb der letzten 6 Monate
9. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses und/oder Basalzell-Hautkrebs und/oder frühem Endometriumkarzinom
10. Vorbestehende sensorische oder motorische Neuropathie ≥ Grad 2
11. Anamnese oder Anzeichen einer ZNS-Erkrankung (z. B. unkontrollierte Anfälle) durch neurologische Untersuchung, sofern diese nicht angemessen mit einer medizinischen Standardtherapie behandelt wird
12. Anamnese oder Hinweise auf thrombotische oder hämorrhagische Erkrankungen, einschließlich intrakranieller Blutungen
13. Unkontrollierte Hypertonie (d. h. Blutdruck > 160/100 mm Hg)

14. Klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

    • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate
    • Herzinsuffizienz der Klassen III–IV der New York Heart Association
    • Trotz Medikamenteneinnahme schlecht kontrollierte Herzrhythmusstörungen, mit Ausnahme von frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern
15. Periphere Gefäßerkrankung ≥ Grad 3 (d. h. symptomatisch und beeinträchtigend die Aktivitäten des täglichen Lebens, was eine Reparatur oder Revision erfordert)
16. Positiv für Antityphus-IgG/IgM-Antikörper gemäß dem Test vor Ort am Tag 0
17. Hämoptyse innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
18. Ösophagusvarizen
19. Blutungen im oberen oder unteren Gastrointestinaltrakt innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
20. Nicht heilende Wunde, unvollständige Wundheilung, Knochenbruch oder Magen-Darm-Geschwüre in der Vorgeschichte innerhalb von drei Jahren vor Aufnahme oder positive Gastroskopie innerhalb von 3 Monaten vor Aufnahme
21. Magen-Darm-Fistel
22. Thrombolysetherapie innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung
23. Vorliegen einer akuten oder chronischen systemischen Infektion
24. Größere chirurgische Eingriffe oder offene Biopsie innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung

25. Chronische Begleittherapie innerhalb von 2 Wochen vor und während der ersten Behandlungsperiode (Tag 1 bis Tag 7):

    • Kortikosteroide (außer Steroide zur Nebenniereninsuffizienz oder Erbrechensprophylaxe bis zu einer Tagesdosis von 4 mg) oder Immunsuppressiva
    • Antibiotika
    • Bevacizumab oder eine andere antiangiogene Behandlung
26. Bekannte multiresistente gramnegative Bakterien
27. Vorgeschichte anderer Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinischer Laborbefunde, die einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für eine Erkrankung aussetzen könnte Komplikationen bei der Behandlung
28. Frauen im gebärfähigen Alter