Estudio de fase I VXM01 en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con metástasis hepática

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado, incluida la biopsia de metástasis hepática, firmada y fechada
2. Cáncer colorrectal confirmado histológica o citológicamente, excluyendo tumores primarios de origen apendicular (los participantes son elegibles para inscribirse independientemente del estado de mutación del homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten (KRAS))
3. Pacientes masculinos o femeninos que deben ser posmenopáusicos durante al menos 2 años o estériles quirúrgicamente.
4. Cáncer colorrectal metastásico confirmado (Estadio IV)

5. Presencia de metástasis hepática no resecable

   • Accesibilidad de la metástasis hepática adecuada para la toma de muestras de biopsia
   • Parámetros de coagulación adecuados, incluido el recuento de plaquetas ≥100.000/mm3
   • Ausencia de medicación concomitante que pueda representar una contraindicación para la biopsia (p. ej., fármacos antiplaquetarios como aspirina, ticlopidina, clopidogrel, antagonistas de los receptores IIb/IIIa, fármacos antiinflamatorios no esteroideos [AINE] y anticoagulantes antagonistas de la vitamina K)
6. El participante ha recibido terapia de primera línea basada en irinotecán u oxaliplatino sin o en combinación con un anticuerpo dirigido para la enfermedad metastásica y a) Experimentó progresión radiográfica de la enfermedad durante la terapia de primera línea, o b) Experimentó progresión radiográfica de la enfermedad ≤ 6 meses después de la última dosis de la terapia de primera línea, o c) Discontinuación parcial o total de la terapia de primera línea debido a toxicidad y progresión de la enfermedad radiográfica experimentada ≤ 6 meses después de la última dosis de la terapia de primera línea
7. Recibo de no más de 3 regímenes previos de terapia sistémica para enfermedad metastásica
8. Enfermedad medible o no medible basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos, Versión 1.1 (RECIST v. 1.1)
9. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
10. Esperanza de vida > 3 meses
11. Función renal, hepática y de la médula ósea adecuada
12. Leucocitos ≥4,0 x 109/L
13. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mm3
14. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
15. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (puede ser postransfusión)
16. Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5
17. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
18. Bilirrubina ≤ 1,5 veces ULN
19. ALT y AST ≤ 2,5 veces ULN
20. Creatinina ≤ 2,0 mg/dL
21. Proteinuria ≤ 1+ por tira reactiva de orina O ≤ 1 g por recolección de orina de 24 horas
22. Pacientes que puedan comprender la naturaleza y el propósito del estudio, incluidos los posibles riesgos, dispuestos a cumplir con los requisitos y a proporcionar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento concomitante con terapia antiangiogénica antes de la progresión de la enfermedad
2. Tratamiento en cualquier otro ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores a la selección.
3. Bypass gástrico
4. ileostoma
5. Otro cambio anatómico del tracto gastrointestinal, que interfiere con el paso gastrointestinal, excepto colostoma o derivación de colon
6. Metástasis del SNC no tratadas. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si están clínicamente estables con respecto a la función neurológica, sin esteroides después de la irradiación craneal que finaliza al menos 2 semanas antes de la aleatorización o después de la resección quirúrgica realizada al menos 28 días antes de la aleatorización. No hay evidencia de hemorragia del SNC de grado mayor o igual a 1 en base a la resonancia magnética (MRI) previa al tratamiento o la tomografía computarizada con contraste intravenoso (IV)
7. Lesión traumática importante o cirugía en las últimas 4 semanas
8. Accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o hemorragia subaracnoidea en los últimos 6 meses
9. Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, y/o cáncer de piel de células basales, y/o carcinoma endometrial temprano
10. Neuropatía sensitiva o motora preexistente ≥ grado 2
11. Antecedentes o evidencia de enfermedad del SNC (p. ej., convulsiones no controladas) mediante examen neurológico, a menos que se trate adecuadamente con la terapia médica estándar
12. Antecedentes o evidencia de trastornos trombóticos o hemorrágicos, incluida la hemorragia intracraneal
13. Hipertensión no controlada (es decir, presión arterial > 160/100 mm Hg)

14. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

    • Infarto de miocardio o angina inestable en los últimos 6 meses
    • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III-IV de la New York Heart Association
    • Arritmia cardíaca mal controlada a pesar de la medicación, excepto fibrilación auricular con control de frecuencia
15. Enfermedad vascular periférica ≥ grado 3 (es decir, sintomática e que interfiere con las actividades de la vida diaria que requiere reparación o revisión)
16. Positivo para anticuerpos anti-tifoidea IgG/IgM según la prueba in situ el día 0
17. Hemoptisis en los 6 meses anteriores a la aleatorización
18. Varices esofágicas
19. Hemorragia digestiva alta o baja en los 6 meses anteriores a la aleatorización
20. Herida que no cicatriza, cicatrización incompleta de la herida, fractura ósea o antecedentes de úlceras gastrointestinales en los tres años anteriores a la inclusión o gastroscopia positiva en los 3 meses anteriores a la inclusión
21. Fístula gastrointestinal
22. Terapia de trombólisis dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización
23. Presencia de alguna infección sistémica aguda o crónica.
24. Procedimientos quirúrgicos mayores o biopsia abierta dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización

25. Terapia concurrente crónica dentro de las 2 semanas antes y durante el período de tratamiento inicial (Día 1 a Día 7):

    • Corticosteroides (excepto esteroides para insuficiencia suprarrenal o profilaxis de emesis hasta una dosis diaria de 4 mg) o agentes inmunosupresores
    • antibióticos
    • Bevacizumab o cualquier otro tratamiento antiangiogénico
26. Bacterias gramnegativas multirresistentes conocidas
27. Historial de otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico que haga sospechar razonablemente de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio o poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento
28. Mujeres en edad fértil