Estudo VXM01 Fase I em pacientes com câncer colorretal metastático com metástase hepática

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado, incluindo biópsia de metástase hepática, assinado e datado
2. Câncer colorretal confirmado histologicamente ou citologicamente, excluindo tumores primários de origem apendicular (os participantes são elegíveis para inscrição independentemente do status de mutação do oncogene viral do sarcoma de Kirsten ratazana (KRAS))
3. Pacientes do sexo masculino ou feminino que devem estar na pós-menopausa há pelo menos 2 anos ou cirurgicamente estéreis.
4. Câncer colorretal metastático confirmado (estágio IV)

5. Presença de metástase hepática não ressecável

   • Acessibilidade de metástase hepática apropriada para amostragem de biópsia
   • Parâmetros de coagulação adequados, incluindo contagem de plaquetas ≥100.000/mm3
   • Ausência de medicação concomitante que possa representar uma contraindicação para a biópsia (por exemplo, medicamentos antiplaquetários, incluindo aspirina, ticlopidina, clopidogrel, antagonistas dos receptores IIb/IIIa, antiinflamatórios não esteroidais [AINEs] e anticoagulantes antagonistas da vitamina K)
6. O participante recebeu terapia de primeira linha à base de irinotecano ou oxaliplatina sem ou em combinação com um anticorpo direcionado para doença metastática e a) Progressão da doença radiográfica durante a terapia de primeira linha ou b) Progressão da doença radiográfica ≤ 6 meses após o última dose da terapia de primeira linha, ou c) Descontinuou parte ou toda a terapia de primeira linha devido a toxicidade e progressão radiográfica da doença ≤ 6 meses após a última dose da terapia de primeira linha
7. Recebimento de não mais do que 3 regimes de terapia sistêmica anteriores para doença metastática
8. Doença mensurável ou não mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, Versão 1.1 (RECIST v. 1.1)
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
10. Expectativa de vida > 3 meses
11. Função renal, hepática e da medula óssea adequadas
12. Leucócitos ≥4,0 x 109 / L
13. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.500/mm3
14. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
15. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (pode ser pós-transfusão)
16. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5
17. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
18. Bilirrubina ≤ 1,5 vezes LSN
19. ALT e AST ≤ 2,5 vezes LSN
20. Creatinina ≤ 2,0 mg/dL
21. Proteinúria ≤ 1+ por fita reagente OU ≤ 1 g por coleta de urina de 24 horas
22. Pacientes que são capazes de entender a natureza e o propósito do estudo, incluindo possíveis riscos, dispostos a cumprir os requisitos e fornecer seu consentimento informado por escrito para participar do estudo

Critério de exclusão:

1. Tratamento concomitante com terapia antiangiogênica antes da progressão da doença
2. Tratamento em qualquer outro ensaio clínico dentro de 30 dias antes da triagem.
3. Bypass gástrico
4. Ileostoma
5. Outra alteração anatômica do trato gastrointestinal, interferindo na passagem gastrointestinal, exceto colostoma ou bypass do cólon
6. Metástases do SNC não tratadas. Os participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se estiverem clinicamente estáveis ​​em relação à função neurológica, sem esteróides após a irradiação craniana terminar pelo menos 2 semanas antes da randomização ou após a ressecção cirúrgica realizada pelo menos 28 dias antes da randomização. Nenhuma evidência de Grau maior ou igual a 1 hemorragia do SNC com base na ressonância magnética (MRI) pré-tratamento ou tomografia computadorizada de contraste intravenoso (IV)
7. Lesão traumática significativa ou cirurgia nas últimas 4 semanas
8. Acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou hemorragia subaracnóidea nos últimos 6 meses
9. Outras neoplasias malignas nos últimos 5 anos, exceto carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado e/ou câncer de pele basocelular e/ou carcinoma endometrial precoce
10. Neuropatia sensorial ou motora pré-existente ≥ grau 2
11. Histórico ou evidência de doença do SNC (por exemplo, convulsões descontroladas) por exame neurológico, a menos que adequadamente tratado com terapia médica padrão
12. História ou evidência de distúrbios trombóticos ou hemorrágicos, incluindo hemorragia intracraniana
13. Hipertensão não controlada (ou seja, pressão arterial > 160/100 mm Hg)

14. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Infarto do miocárdio ou angina instável nos últimos 6 meses
    • Insuficiência cardíaca congestiva classe III-IV da New York Heart Association
    • Arritmia cardíaca mal controlada apesar da medicação, exceto fibrilação atrial controlada por frequência
15. Doença vascular periférica ≥ grau 3 (ou seja, sintomática e que interfere nas atividades da vida diária, exigindo reparo ou revisão)
16. Positivo para anticorpos anti-tifóide IgG/IgM de acordo com o teste no local no Dia 0
17. Hemoptise dentro de 6 meses antes da randomização
18. Varizes do esôfago
19. Hemorragia gastrointestinal alta ou baixa dentro de 6 meses antes da randomização
20. Ferida que não cicatriza, cicatrização incompleta, fratura óssea ou qualquer história de úlceras gastrointestinais nos três anos anteriores à inclusão ou gastroscopia positiva nos três meses anteriores à inclusão
21. Fístula gastrointestinal
22. Terapia de trombólise dentro de 4 semanas antes da randomização
23. Presença de qualquer infecção sistêmica aguda ou crônica
24. Procedimentos cirúrgicos maiores ou biópsia aberta dentro de 4 semanas antes da randomização

25. Terapia concomitante crônica dentro de 2 semanas antes e durante o período de tratamento inicial (Dia 1 a Dia 7):

    • Corticosteroides (exceto esteroides para insuficiência adrenal ou profilaxia de êmese até dose diária de 4 mg) ou agentes imunossupressores
    • antibióticos
    • Bevacizumabe ou qualquer outro tratamento antiangiogênico
26. Bactérias gram-negativas multirresistentes conhecidas
27. História de outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados do estudo ou tornar o paciente de alto risco para complicações do tratamento
28. Mulheres com potencial para engravidar