VXM01 Studio di fase I in pazienti con carcinoma colorettale metastatico con metastasi epatiche

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato, inclusa la biopsia delle metastasi epatiche, firmato e datato
2. Cancro del colon-retto confermato istologicamente o citologicamente, esclusi i tumori primari di origine appendicolare (i partecipanti possono iscriversi indipendentemente dallo stato di mutazione dell'omologo virale dell'oncogene del sarcoma di ratto di Kirsten (KRAS))
3. Pazienti di sesso maschile o femminile che devono essere in post-menopausa da almeno 2 anni o chirurgicamente sterili.
4. Cancro del colon-retto metastatico confermato (stadio IV)

5. Presenza di metastasi epatiche non resecabili

   • Accessibilità delle metastasi epatiche appropriate per il campionamento bioptico
   • Adeguati parametri di coagulazione, inclusa una conta piastrinica ≥100.000/mm3
   • Assenza di farmaci concomitanti che potrebbero rappresentare una controindicazione per la biopsia (ad esempio, farmaci antipiastrinici tra cui aspirina, ticlopidina, clopidogrel, antagonisti del recettore IIb/IIIa, farmaci antinfiammatori non steroidei [FANS] e anticoagulanti antagonisti della vitamina K)
6. Il partecipante ha ricevuto una terapia di prima linea a base di irinotecan o oxaliplatino senza o in combinazione con un anticorpo mirato per la malattia metastatica e a) progressione radiografica della malattia durante la terapia di prima linea, o b) progressione radiografica della malattia ≤ 6 mesi dopo la ultima dose della terapia di prima linea, o c) Interruzione parziale o totale della terapia di prima linea a causa di tossicità e progressione radiografica della malattia ≤ 6 mesi dopo l'ultima dose della terapia di prima linea
7. Ricezione di non più di 3 precedenti regimi di terapia sistemica per malattia metastatica
8. Malattia misurabile o non misurabile basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 (RECIST v. 1.1)
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
10. Aspettativa di vita > 3 mesi
11. Adeguata funzionalità renale, epatica e del midollo osseo
12. Leucociti ≥4,0 x 109 / L
13. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.500/mm3
14. Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
15. Emoglobina ≥ 9 g/dL (può essere post-trasfusionale)
16. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5
17. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
18. Bilirubina ≤ 1,5 volte ULN
19. ALT e AST ≤ 2,5 volte ULN
20. Creatinina ≤ 2,0 mg/dL
21. Proteinuria ≤ 1+ dal dipstick urinario OPPURE ≤ 1 g dalla raccolta delle urine delle 24 ore
22. Pazienti in grado di comprendere la natura e lo scopo dello studio, compresi i possibili rischi, disposti a rispettare i requisiti e a fornire il proprio consenso informato scritto a partecipare allo studio

Criteri di esclusione:

1. Trattamento concomitante con terapia anti-angiogenica prima della progressione della malattia
2. Trattamento in qualsiasi altro studio clinico entro 30 giorni prima dello screening.
3. Bypass gastrico
4. Ileostoma
5. Altra alterazione anatomica del tratto gastrointestinale, che interferisce con il passaggio gastrointestinale, ad eccezione del colostoma o del bypass del colon
6. Metastasi del SNC non trattate. I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se sono clinicamente stabili per quanto riguarda la funzione neurologica, senza steroidi dopo l'irradiazione cranica terminata almeno 2 settimane prima della randomizzazione o dopo resezione chirurgica eseguita almeno 28 giorni prima della randomizzazione. Nessuna evidenza di emorragia del SNC di grado maggiore o uguale a 1 sulla base della risonanza magnetica per immagini (MRI) o della TC con contrasto endovenoso (IV) prima del trattamento
7. Lesione traumatica significativa o intervento chirurgico nelle ultime 4 settimane
8. Accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o emorragia subaracnoidea negli ultimi 6 mesi
9. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato e/o carcinoma cutaneo a cellule basali e/o carcinoma endometriale precoce
10. Neuropatia sensoriale o motoria preesistente ≥ grado 2
11. Anamnesi o evidenza di malattia del sistema nervoso centrale (ad esempio, convulsioni incontrollate) mediante esame neurologico a meno che non sia adeguatamente trattata con terapia medica standard
12. Anamnesi o evidenza di disturbi trombotici o emorragici, inclusa emorragia intracranica
13. Ipertensione incontrollata (cioè pressione sanguigna > 160/100 mm Hg)

14. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

    • Infarto del miocardio o angina instabile negli ultimi 6 mesi
    • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV della New York Heart Association
    • Aritmia cardiaca scarsamente controllata nonostante i farmaci, ad eccezione della fibrillazione atriale a frequenza controllata
15. Malattia vascolare periferica ≥ grado 3 (cioè sintomatica e interferente con le attività della vita quotidiana che richiedono riparazione o revisione)
16. Positivo per gli anticorpi IgG/IgM anti-tifo secondo il test in loco il giorno 0
17. Emottisi entro 6 mesi prima della randomizzazione
18. Varici esofagee
19. Sanguinamento gastrointestinale superiore o inferiore entro 6 mesi prima della randomizzazione
20. Ferita non cicatrizzante, guarigione incompleta della ferita, frattura ossea o qualsiasi storia di ulcere gastrointestinali entro tre anni prima dell'inclusione o gastroscopia positiva entro 3 mesi prima dell'inclusione
21. Fistola gastrointestinale
22. Terapia di trombolisi entro 4 settimane prima della randomizzazione
23. Presenza di qualsiasi infezione sistemica acuta o cronica
24. Interventi chirurgici maggiori o biopsia aperta entro 4 settimane prima della randomizzazione

25. Terapia concomitante cronica nelle 2 settimane precedenti e durante il periodo di trattamento iniziale (dal giorno 1 al giorno 7):

    • Corticosteroidi (ad eccezione degli steroidi per l'insufficienza surrenalica o la profilassi dell'emesi fino alla dose giornaliera di 4 mg) o agenti immunosoppressori
    • Antibiotici
    • Bevacizumab o qualsiasi altro trattamento anti-angiogenico
26. Batteri gram-negativi resistenti a più farmaci noti
27. Anamnesi di altra malattia, disfunzione metabolica, riscontro dell'esame obiettivo o riscontro clinico di laboratorio che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
28. Donne in età fertile