VXM01 Fase I-onderzoek bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker met levermetastasen

Inclusiecriteria:

1. Geïnformeerde toestemming, inclusief levermetastasebiopsie, ondertekend en gedateerd
2. Histologisch of cytologisch bevestigde dikkedarmkanker, met uitzondering van primaire tumoren van appendicale oorsprong (deelnemers komen in aanmerking voor deelname ongeacht de mutatiestatus van Kirsten rattensarcoom viraal oncogeen homoloog (KRAS))
3. Mannelijke of vrouwelijke patiënten die minimaal 2 jaar postmenopauzaal moeten zijn of chirurgisch steriel moeten zijn.
4. Bevestigde gemetastaseerde colorectale kanker (stadium IV)

5. Aanwezigheid van niet-reseceerbare levermetastasen

   • Toegankelijkheid van levermetastasen die geschikt zijn voor biopsiemonsters
   • Adequate stollingsparameters waaronder aantal bloedplaatjes ≥100.000/mm3
   • Afwezigheid van gelijktijdige medicatie die een contra-indicatie voor biopsie zou kunnen vormen (bijv. bloedplaatjesaggregatieremmers waaronder aspirine, ticlopidine, clopidogrel, IIb/IIIa-receptorantagonisten, niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen [NSAID's] en vitamine K-antagonist-anticoagulantia)
6. De deelnemer heeft eerstelijnstherapie op basis van irinotecan of oxaliplatine gekregen zonder of in combinatie met een gericht antilichaam voor gemetastaseerde ziekte en a) Ervaren radiografische ziekteprogressie tijdens eerstelijnsbehandeling, of b) Ervaren radiografische ziekteprogressie ≤ 6 maanden na de laatste dosis van eerstelijnstherapie, of c) Gedeeltelijke of volledige stopzetting van eerstelijnstherapie vanwege toxiciteit en ervaren radiologische ziekteprogressie ≤ 6 maanden na de laatste dosis van eerstelijnstherapie
7. Ontvangst van niet meer dan 3 eerdere systemische therapieregimes voor gemetastaseerde ziekte
8. Meetbare of niet-meetbare ziekte op basis van de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versie 1.1 (RECIST v. 1.1)
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2
10. Levensverwachting > 3 maanden
11. Adequate nier-, lever- en beenmergfunctie
12. Leukocyten ≥4,0 x 109 / L
13. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1.500/mm3
14. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
15. Hemoglobine ≥ 9 g/dL (kan na transfusie zijn)
16. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5
17. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN)
18. Bilirubine ≤ 1,5 keer ULN
19. ALAT en ASAT ≤ 2,5 keer ULN
20. Creatinine ≤ 2,0 mg/dl
21. Proteïnurie ≤ 1+ door urinepeilstok OF ≤ 1 g door 24-uurs urineverzameling
22. Patiënten die de aard en het doel van het onderzoek kunnen begrijpen, inclusief mogelijke risico's, bereid zijn om aan de vereisten te voldoen en hun schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voor deelname aan het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

1. Gelijktijdige behandeling met anti-angiogene therapie vóór progressie van de ziekte
2. Behandeling in een ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen vóór de screening.
3. Maag-bypass
4. Ileostoma
5. Andere anatomische veranderingen van het maagdarmkanaal die de gastro-intestinale passage verstoren, behalve colostoma of colonbypass
6. Onbehandelde CZS-metastasen. Deelnemers met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze klinisch stabiel zijn met betrekking tot de neurologische functie, zonder steroïden na craniale bestraling die ten minste 2 weken voorafgaand aan randomisatie is geëindigd, of na chirurgische resectie die ten minste 28 dagen voorafgaand aan randomisatie is uitgevoerd. Geen bewijs van graad groter dan of gelijk aan 1 CZS-bloeding op basis van voorbehandeling Magnetic Resonance Imaging (MRI) of intraveneuze (IV) contrast-CT-scan
7. Aanzienlijk traumatisch letsel of operatie in de afgelopen 4 weken
8. Cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval of subarachnoïdale bloeding in de afgelopen 6 maanden
9. Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar behalve adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix en/of basaalcelkanker en/of vroeg endometriumcarcinoom
10. Reeds bestaande sensorische of motorische neuropathie ≥ graad 2
11. Geschiedenis of bewijs van CZS-ziekte (bijv. Ongecontroleerde aanvallen) door neurologisch onderzoek, tenzij adequaat behandeld met standaard medische therapie
12. Geschiedenis of bewijs van trombotische of hemorragische aandoeningen, waaronder intracraniale bloeding
13. Ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. bloeddruk > 160/100 mm Hg)

14. Klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder een van de volgende:

    • Myocardinfarct of instabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden
    • New York Heart Association klasse III-IV congestief hartfalen
    • Slecht gecontroleerde hartritmestoornissen ondanks medicatie, behalve frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren
15. Perifere vasculaire ziekte ≥ graad 3 (d.w.z. symptomatisch en interfererend met dagelijkse activiteiten die herstel of revisie vereisen)
16. Positief voor anti-tyfus IgG/IgM-antilichamen volgens de test ter plaatse op dag 0
17. Bloedspuwing binnen 6 maanden voor randomisatie
18. Slokdarmvarices
19. Hogere of lagere gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór randomisatie
20. Niet-genezende wond, onvolledige wondgenezing, botbreuk of een voorgeschiedenis van gastro-intestinale ulcera binnen drie jaar voor opname, of positieve gastroscopie binnen 3 maanden voor opname
21. Gastro-intestinale fistel
22. Trombolysetherapie binnen 4 weken voor randomisatie
23. Aanwezigheid van een acute of chronische systemische infectie
24. Grote chirurgische ingrepen of open biopsie binnen 4 weken voor randomisatie

25. Chronische gelijktijdige therapie binnen 2 weken vóór en tijdens de initiële behandelingsperiode (dag 1 tot dag 7):

    • Corticosteroïden (behalve steroïden voor bijnierinsufficiëntie of brakenprofylaxe tot een dagelijkse dosis van 4 mg) of immunosuppressiva
    • antibiotica
    • Bevacizumab of een andere anti-angiogene behandeling
26. Bekende multiresistente gramnegatieve bacteriën
27. Voorgeschiedenis van een andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of bevindingen in een klinisch laboratorium die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandeling complicaties
28. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd