Metforminhydrochlorid und Ritonavir bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom oder chronischer lymphatischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Alle Probanden müssen die Fähigkeit haben zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Lebenserwartung > 3 Monate
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2

FÜR PATIENTEN MIT MULTIPLEM MYELOM (MM):

• Diagnose des multiplen Myeloms

• Patienten mit MM müssen eine messbare Erkrankung haben, die als eines oder mehrere der folgenden definiert ist:

  • Serum-M-Protein >= 0,5 g/dL
  • M-Protein im Urin >= 200 mg/24 Std

  • Freie leichte Kette (FLC) von Serum-Immunglobulin >= 100 mg/L (10 mg/dL) und anormales Kappa-zu-Lambda-FLC-Verhältnis von Serum-Immunglobulin

    • IgA-Patienten müssen ein quantitatives Immunglobulin im Serum von >= 750 mg/dL haben
    • Patienten mit oligo-sekretorischer oder nicht-sekretorischer Erkrankung müssen ein dokumentiertes anormales Verhältnis freier Leichtketten (Normalwert 0,26 bis 1,65) oder einen Wert außerhalb des Laborberechnungsbereichs aufweisen
• Die Krankheit muss nach >= 3 vorherigen Regimen refraktär oder rezidiviert sein (Induktionstherapie und Stammzelltransplantation +/- Erhaltungstherapie werden als ein Regime betrachtet)

FÜR PATIENTEN MIT CHRONISCHER LYMPHOZYTISCHER LEUKÄMIE (CLL):

• Diagnose einer CLL ohne: Richter-Transformation, prolymphozytäre Leukämie (PLL), kleines lymphozytäres Lymphom (SLL)

• Messbare Krankheit, definiert als eine oder mehrere der folgenden:

  • Lymphozytose >= 5000 im peripheren Blut
  • Messbare Lymphknoten > 1,5 cm bei Palpation und/oder Computertomographie (CT).
  • Organomegalie durch körperliche Untersuchung und/oder CT-Scan

• Aktive Erkrankung gemäß den Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic (IWCLL) 2008, wie definiert als eine der folgenden:

  • Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie und/oder Thrombozytopenie
  • Massive (d. h. mindestens 6 cm unterhalb des linken Rippenbogens) oder progressive oder symptomatische Splenomegalie
  • Massive Knoten (d. h. mindestens 10 cm längster Durchmesser) oder progressive oder symptomatische Lymphadenopathie
  • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von mehr als 50 Prozent über einen Zeitraum von zwei Monaten oder einer Lymphozytenverdopplungszeit (LDT) von weniger als sechs Monaten; LDT kann durch lineare Regressionsextrapolation von absoluten Lymphozytenzahlen erhalten werden, die in Intervallen von zwei Wochen über einen Beobachtungszeitraum von zwei bis drei Monaten erhalten wurden; bei Patienten mit anfänglichen Lymphozytenzahlen im Blut von weniger als 30 x 10^9/l (30.000/l) sollte LDT nicht als einzelner Parameter zur Definition einer Behandlungsindikation verwendet werden; Darüber hinaus sollten andere Faktoren als CLL (z. B. Infektionen), die zur Lymphozytose oder Lymphadenopathie beitragen, ausgeschlossen werden
  • Autoimmunanämie und/oder Thrombozytopenie, die auf Kortikosteroide oder andere Standardtherapien schlecht anspricht

  • Konstitutionelle Symptome, definiert als eines oder mehrere der folgenden krankheitsbedingten Symptome oder Anzeichen:

    • Unbeabsichtigter Gewichtsverlust von 10 Prozent oder mehr innerhalb der letzten sechs Monate
    • Erhebliche Müdigkeit (d. h. ECOG-Leistungsskala [PS] 2 oder schlechter; Unfähigkeit, zu arbeiten oder gewöhnliche Aktivitäten auszuführen)
    • Fieber höher als 100,5 Grad Fahrenheit (F) oder 38,0 Grad Celsius (C) für zwei oder mehr Wochen ohne andere Anzeichen einer Infektion
    • Nachtschweiß für mehr als einen Monat ohne Anzeichen einer Infektion
• Erhielt mindestens 2 vorherige Therapien (Schemata) für CLL
• Nach Ansicht des Prüfarztes ist keine schnelle Zytoreduktion aufgrund einer massiven Erkrankung (z. schmerzhafte Lymphadenopathie oder Organomegalie oder drohende Funktionsstörung der Endorgane
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/mm^3
• Blutplättchen >= 50.000/mm^3
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Alaninaminotransferase (ALT) = < 3 x ULN
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN; es sei denn, es liegt ein Gilbert-Syndrom, eine Leberbeteiligung durch CLL oder MM oder eine stabile chronische Lebererkrankung gemäß der Beurteilung des Prüfarztes vor
• Kreatinin-Clearance von >= 45 ml/min pro 24-Stunden-Urinsammlung oder der Cockcroft-Gault-Formel
• Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) = < 480 ms pro Fridericia-Formel UND PR-Intervall = < 200 ms (mit 12-Kanal-Elektrokardiographie [EKG])

• Zustimmung von Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktiven Männern zur Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) vor Studieneintritt und für drei Monate nach der Dauer der Studienteilnahme

  • Eine Frau im gebärfähigen Alter ist definiert als eine geschlechtsreife Frau, die:

    • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder
    • Seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war

FÜR PATIENTEN MIT MM ODER CLL:

- Mindestens 2 Wochen von der vorherigen Therapie bis zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns; vorherige Therapie umfasst Steroide (außer =< 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent, das während der Studie erlaubt ist)

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle oder geplante Anwendung anderer Prüfsubstanzen oder gleichzeitige biologische Therapie, Chemotherapie oder Strahlentherapie während des Studienbehandlungszeitraums
• Verwendung eines Proteaseinhibitors für jede Indikation innerhalb von drei Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Aktuelle oder geplante Verwendung verbotener Medikamente
• Lebererkrankung, außer Gilbert-Syndrom, Leberbeteiligung durch CLL oder MM oder stabile chronische Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes
• Aktuelle Pankreatitis
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeit, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Metformin, Ritonavir oder einem ihrer Bestandteile zurückzuführen sind

• Nicht-hämatologische Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre mit Ausnahme der folgenden Ausnahmen:

  • Angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
  • Prostatakrebs < Gleason-Grad 6 mit stabilem prostataspezifischem Antigentest (PSA)
  • Erfolgreich behandeltes In-situ-Karzinom der Brust

• Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:

  • >= Myokardinfarkt Grad 2 innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 der Protokolltherapie
  • Instabiler oder unkontrollierter Krankheitszustand, der die Herzfunktion betrifft oder beeinträchtigt (z. instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Klasse III-IV der New York Heart Association) innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 der Protokolltherapie
  • >= Grad 2 unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
• Klinisch signifikante medizinische Erkrankung oder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen kann, eine Einverständniserklärung abzugeben
• Frauen, die derzeit während der Protokollbehandlung stillen oder planen zu stillen
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde, z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, soziale/psychologische Probleme, unkontrolliert zwischenzeitliche Erkrankung usw.
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Machbarkeit/Logistik)