Metforminehydrochloride en ritonavir bij de behandeling van patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom of chronische lymfatische leukemie

Inclusiecriteria:

• Alle proefpersonen moeten het vermogen hebben om te begrijpen en de bereidheid hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen
• Levensverwachting van > 3 maanden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2

VOOR PATIËNTEN MET MEERDERE MYELOMA (MM):

• Diagnose van multipel myeloom

• Patiënten met MM moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als een of meer van de volgende:

  • Serum M-proteïne >= 0,5 g/dL
  • Urine M-proteïne >= 200 mg/24 uur

  • Serum immunoglobuline vrije lichte keten (FLC) >= 100 mg/L (10 mg/dL) en abnormale serum immunoglobuline kappa tot lambda FLC ratio

    • IgA-patiënten moeten serumkwantitatief immunoglobuline >= 750 mg/dL hebben
    • Patiënten met een oligosecretoire of niet-secretoire aandoening moeten een gedocumenteerde abnormale verhouding van de vrije lichte keten hebben (normale waarde 0,26 tot 1,65) of een waarde buiten het laboratoriumberekeningsbereik
• De ziekte moet refractair zijn of terugvallen na >= 3 eerdere regimes (inductietherapie en stamceltransplantatie +/- onderhoud worden als één regime beschouwd)

VOOR PATIËNTEN MET CHRONISCHE LYMFOCYTISCHE LEUKEMIE (CLL):

• Diagnose van CLL zonder het volgende: transformatie van Richter, prolymfocytische leukemie (PLL), klein lymfocytisch lymfoom (SLL)

• Meetbare ziekte, gedefinieerd als een of meer van de volgende:

  • Lymfocytose >= 5000 in perifeer bloed
  • Meetbare lymfeklieren > 1,5 cm bij palpatie en/of computertomografie (CT)-scan
  • Organomegalie door lichamelijk onderzoek en/of CT-scan

• Actieve ziekte volgens de criteria van de International Workshop on Chronic Lymphocytic (IWCLL) 2008, zoals gedefinieerd als een van de volgende:

  • Bewijs van progressief beenmergfalen zoals gemanifesteerd door de ontwikkeling of verergering van bloedarmoede en/of trombocytopenie
  • Massieve (d.w.z. minstens 6 cm onder de linker ribbenboog) of progressieve of symptomatische splenomegalie
  • Massieve knooppunten (d.w.z. minstens 10 cm langste diameter) of progressieve of symptomatische lymfadenopathie
  • Progressieve lymfocytose met een toename van meer dan 50 procent over een periode van twee maanden of lymfocytenverdubbelingstijd (LDT) van minder dan zes maanden; LDT kan worden verkregen door lineaire regressie-extrapolatie van het absolute aantal lymfocyten, verkregen met tussenpozen van twee weken gedurende een observatieperiode van twee tot drie maanden; bij patiënten met een initieel aantal bloedlymfocyten van minder dan 30 x 10^9/l (30.000/l) mag LDT niet worden gebruikt als een enkele parameter om een ​​behandelingsindicatie te definiëren; daarnaast moeten factoren die bijdragen aan lymfocytose of lymfadenopathie anders dan CLL (bijv. infectie) worden uitgesloten
  • Auto-immuunanemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op corticosteroïden of andere standaardbehandelingen

  • Constitutionele symptomen, gedefinieerd als een of meer van de volgende ziektegerelateerde symptomen of tekenen:

    • Onbedoeld gewichtsverlies van 10 procent of meer in de afgelopen zes maanden
    • Aanzienlijke vermoeidheid (d.w.z. ECOG-prestatieschaal [PS] 2 of slechter; onvermogen om te werken of gebruikelijke activiteiten uit te voeren)
    • Koorts hoger dan 100,5 graden Fahrenheit (F) of 38,0 graden Celsius (C) gedurende twee of meer weken zonder ander bewijs van infectie
    • Nachtelijk zweten gedurende meer dan een maand zonder tekenen van infectie
• Minstens 2 eerdere therapieën (regimes) voor CLL ontvangen
• Naar de mening van de onderzoeker is geen snelle cytoreductie nodig vanwege omvangrijke ziekte (bijv. pijnlijke lymfadenopathie of organomegalie, of dreigende disfunctie van eindorganen
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.000/mm^3
• Bloedplaatjes >= 50.000/mm^3
• Aspartaataminotransferase (AST) =< 3 x bovengrens van normaal (ULN)
• Alanine-aminotransferase (ALAT) =< 3 x ULN
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN; tenzij aanwezigheid van het syndroom van Gilbert, leverbetrokkenheid door CLL of MM, of stabiele chronische leverziekte volgens de beoordeling van de onderzoeker
• Creatinineklaring van >= 45 ml/min per 24 uur urineverzameling of de Cockcroft-Gault-formule
• Vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP): negatieve urine- of serumzwangerschapstest; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) =< 480 msec volgens de formule van Fridericia EN PR-interval =< 200 msec (met behulp van 12-afleidingen elektrocardiografie [EKG])

• Instemming van vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actieve mannen om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie of onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende drie maanden na deelname aan het onderzoek

  • Een vrouw in de vruchtbare leeftijd wordt gedefinieerd als een seksueel volwassen vrouw die:

    • Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of
    • Is gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest

VOOR PATIËNTEN MET MM OF CLL:

- Minstens 2 weken vanaf de voorafgaande therapie tot het moment van aanvang van de behandeling; eerdere therapie omvat steroïden (behalve = < 10 mg dagelijks prednison of equivalent dat tijdens het onderzoek is toegestaan)

Uitsluitingscriteria:

• Huidig ​​of gepland gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen, of gelijktijdige biologische therapie, chemotherapie of bestraling tijdens de behandelperiode van het onderzoek
• Gebruik van een proteaseremmer voor elke indicatie binnen drie maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Huidig ​​of gepland gebruik van verboden medicijnen
• Leverziekte, behalve het syndroom van Gilbert, leverbetrokkenheid door CLL of MM, of stabiele chronische leverziekte volgens de beoordeling van de onderzoeker
• Huidige pancreatitis
• Geschiedenis van allergische reacties of overgevoeligheid toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als metformine, ritonavir of een van hun ingrediënten

• Niet-hematologische maligniteiten in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van de volgende uitzonderingen:

  • Adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker
  • Carcinoom in situ van de baarmoederhals
  • Prostaatkanker < Gleason graad 6 met een stabiele prostaatspecifieke antigeentest (PSA)
  • Succesvol behandeld in situ mammacarcinoom

• Klinisch significante hartziekte, waaronder:

  • >= Graad 2 myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie
  • Onstabiele of ongecontroleerde ziekte die verband houdt met of invloed heeft op de hartfunctie (bijv. onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen, New York Heart Association klasse III-IV) binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie
  • >= Graad 2 ongecontroleerde hartritmestoornissen
• Klinisch significante medische ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van het protocol of het vermogen van de patiënt om geïnformeerde toestemming te geven kan verstoren
• Vrouwen die momenteel borstvoeding geven of van plan zijn borstvoeding te geven tijdens de protocolbehandeling
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van klinische studieprocedures, bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet in staat om medicatie te slikken, sociale/psychologische problemen, ongecontroleerde bijkomende ziekte enz.
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet alle onderzoeksprocedures kunnen naleven (inclusief nalevingsproblemen met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)