Mandibular Advancement Device zur Behandlung von obstruktiver Schlafapnoe und deren Auswirkungen auf die Herzremodellierung (MOSAIC)

MOSAIC ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie, die am National University Health System durchgeführt wird. Es ist eine Zusammenarbeit zwischen dem National University Heart Centre Singapore, der Faculty of Dentistry und dem University Medicine Cluster. Neben der Bewertung der Wirkung von MAD auf AHI – ein herkömmliches Maß für den OSA-Schweregrad – werden die Forscher auch die Wirkung von MAD auf den Herzumbau untersuchen. Eine nachteilige Umgestaltung entspricht einer fortschreitenden Verschlechterung der Herzfunktion, und die Verlangsamung oder Umkehrung einer solchen Umgestaltung ist ein Ziel der HF-Therapie. Ventrikuläre Messungen, einschließlich des LV-enddiastolischen Volumenindex (LVEDVI), haben sich als aussagekräftige Surrogate erwiesen, die die vorteilhafte Wirkung von Therapeutika wie Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und Betablockern auf den Umbauprozess und auf das „harte“ morbide und tödliche Ende widerspiegeln Punkte.

Screening. Die Patienten (n=200) werden einer Polysomnographie und einem Kegelstrahl-CT unterzogen, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind: (i) Asiaten (Chinesen, Malaien oder Inder), die in Singapur leben (ii) symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen II-III) aufgrund einer ischämischen Kardiomyopathie , (iii) LVEF < 45 % (wie durch Echokardiographie bestimmt), (iv) klinische Stabilität für ≥ 1 Monat, (v) optimale medizinische Therapie, einschließlich eines Diuretikums, eines Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmers oder eines Angiotensin-Rezeptorblockers und eines Beta- blocker. Die Dosen dieser Hintergrundmedikation sollten für ≥ 1 Monat stabil sein. Ausschlusskriterien: (i) bekanntes OSA unter Behandlung, (ii) akutes Koronarsyndrom innerhalb der letzten 3 Monate, (iii) schwere Herzklappenerkrankung, (iv) anhaltende ventrikuläre Arrhythmie, (v) Schlaganfall mit verbleibenden neurologischen Defiziten, (vi ) Kontraindikation für CMR wie Herzschrittmacher oder Kardioverter-Defibrillator-Implantate.

Die Polysomnographie über Nacht wird im Cardiosleep Research Laboratory des National University Health System (NUHS) nach einem Standardlaborprotokoll mit einem computergestützten Aufzeichnungssystem durchgeführt. Alle Schlafstudien werden von einem erfahrenen Schlafmediziner gemäß den Richtlinien der American Academy of Sleep Medicine bewertet. Apnoe ist definiert als ein vollständiger Stillstand des Luftstroms, der ≥ 10 s andauert, und Hypopnoe als eine Verringerung des Luftstroms oder der thorako-abdominalen Bewegung um ≥ 50 % für ≥ 10 s. Apnoen werden als (i) obstruktiv klassifiziert, wenn während der Apnoe eine thorako-abdominale Bewegung vorhanden war; (ii) zentral, wenn keine thorako-abdominale Bewegung vorhanden war; und (iii) gemischt, wenn thorako-abdominale Bewegungen sowohl vorhanden als auch nicht vorhanden waren während des Zeitraums der Unterbrechung des Luftstroms.

Kegelstrahl-CT. Um die spezifische kraniofaziale Anatomie zu bestimmen, die OSA bei Asiaten mit HFrEF vorhersagt, werden die Patienten (unabhängig von den Polysomnographie-Ergebnissen) an der Fakultät für Zahnmedizin einem Kegelstrahl-CT zur kraniofazialen Profilierung unterzogen. Die Bilderfassung wird während ruhiger Atemzüge mit auf dem Rücken liegenden Probanden und mit einer neutralen Kopfposition durchgeführt. Orientierungspunkte werden identifiziert und Messungen durchgeführt, wie zuvor berichtet. Die Zungenfläche wird gemessen, indem die Konturen auf der Sagittalebene verfolgt werden, während die laterale Wanddicke und das parapharyngeale Fett auf der Axialebene quantifiziert werden. Um das Zungenvolumen zu bestimmen, werden die Zungengrenzen identifiziert und manuell auf jedem erhaltenen axialen Bild verfolgt. Es werden volumetrische Rekonstruktionen durchgeführt, um das Volumen von Unterkiefer, Zunge und Atemwegen zu bestimmen.

Randomisierung. Nach der Erstbewertung werden die Patienten mit OSA (geschätzte Prävalenz 50 %, n = 100) mit einem AHI von ≥ 15 Ereignissen/h randomisiert zu (i) MAD, gefolgt von Schein-MAD (nicht fortschrittliches Gerät) oder ( ii) Schein-MAD, gefolgt von MAD, mit einer 2-wöchigen Auswaschphase dazwischen. Ein Zahnarzt, der ansonsten nicht an der HF-Versorgung beteiligt ist, öffnet zum Zeitpunkt der Randomisierung einen versiegelten Umschlag und programmiert das MAD-Gerät entsprechend. Jeder Modus wird 3 Monate lang beibehalten, mit umfassenden Tests (Polysomnographie, Echo und Biomarker-Assays) am Ende jedes 3-Monats-Zeitraums. Die Patienten führten auch eine tägliche Aufzeichnung der Zeit, in der sie das Gerät über Nacht trugen (Adhärenz).

Unterkiefervorschubgeräte. MADs wurden entwickelt, um die Konfiguration der oberen Atemwege zu verbessern und einen Kollaps durch Veränderung der Kiefer- und Zungenposition zu verhindern. MADs haben in randomisierten Studien gezeigt, dass sie OSA und seine Symptome verbessern. Unter MAD-Behandlung wurde über eine signifikante Senkung des Blutdrucks, eine Verbesserung der endothelialen Reaktivität und einen Abfall des Plasma-NT-pro-BNP berichtet. Nebenwirkungen der Behandlung, wie Zahn- und Kieferschmerzen, sind im Allgemeinen leicht und vorübergehend. In einer randomisierten Studie wurde festgestellt, dass MAD und kontinuierliche positive Atemwegsdrucktherapie bei der Senkung des Blutdrucks bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer OSA gleich wirksam sind. Angesichts der Tatsache, dass MADs auf den Unterkiefer abzielen, indem sie den Unterkiefer mechanisch vorschieben und die oberen Atemwege erweitern, nehmen wir an, dass sie bei asiatischen Patienten besonders wirksam sein könnten.

Biomarker. Die Serumspiegel von NT-proBNP, TnT, hs-CRP und ST2 werden seriell bewertet. NT-proBNP wird aus Herzmyozyten als Reaktion auf Druck- oder Volumenüberlastung, Tachyarrhythmie und Hypoxämie freigesetzt, wobei der vorherrschende Stimulus enddiastolischer Wandstress ist. NT-proBNP liefert unabhängige prognostische Informationen zu Krankheitsverlauf, Wiederaufnahme ins Krankenhaus und Mortalität. TnT wird typischerweise zur Diagnose eines Myokardinfarkts verwendet, bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist jedoch häufig ein erhöhtes Troponin vorhanden. Troponin über der oberen Referenzgrenze ist mit einer schwereren Herzinsuffizienz assoziiert. Entzündungen sind ein wichtiger Mechanismus beim Fortschreiten der Herzinsuffizienz. In einer kürzlich durchgeführten Studie an Patienten mit Herzinsuffizienz wurde der prognostische Wert von hs-CRP untersucht und es wurde festgestellt, dass die Sterblichkeitsrate vom niedrigsten zum höchsten hs-CRP-Quartil zunahm. Nach Adjustierung für Confounder erwies sich hs-CRP als unabhängiger Prädiktor für die 12-Monats-Mortalität. ST2 ist ein Mitglied der Interleukin (IL)-1-Rezeptorfamilie, das in den Kreislauf ausgeschieden wird und als „Köder“-Rezeptor für IL-33 fungiert, der die IL-33/ST2-Signalübertragung hemmt. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist Plasma-ST2 stark mit Maßen für den Schweregrad der Herzinsuffizienz und einem schlechten Outcome assoziiert.