Dispositivo di avanzamento mandibolare per il trattamento dell'apnea ostruttiva del sonno e il suo impatto sul rimodellamento cardiaco (MOSAIC)

Il MOSAIC è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, cross-over da condurre presso il Sistema Sanitario Universitario Nazionale. È una collaborazione tra il National University Heart Center Singapore, la Faculty of Dentistry e il University Medicine Cluster. Oltre a valutare l'effetto della MAD sull'AHI, una misura convenzionale della gravità dell'OSA, i ricercatori esploreranno anche l'effetto della MAD sul rimodellamento cardiaco. Il rimodellamento avverso equivale al progressivo peggioramento della funzione cardiaca e il rallentamento o l'inversione di tale rimodellamento è un obiettivo della terapia per lo scompenso cardiaco. Le misure ventricolari compreso l'indice del volume diastolico LV (LVEDVI) si sono dimostrate essere surrogati significativi che riflettono l'effetto benefico di agenti terapeutici come gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e gli agenti bloccanti beta-adrenergici sul processo di rimodellamento e sulla fine morbosa e mortale "dura" punti.

Selezione. I pazienti (n=200) verranno sottoposti a polisonnografia e TC a fascio conico se vengono soddisfatti i seguenti criteri: (i) asiatici (cinesi, malesi o indiani) residenti a Singapore (ii) scompenso cardiaco sintomatico (classi NYHA II-III) dovuto a cardiomiopatia ischemica , (iii) LVEF <45% (come determinato dall'ecocardiografia) (iv) stabilità clinica per ≥1 mese, (v) terapia medica ottimale comprendente un diuretico, un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina o un bloccante del recettore dell'angiotensina e un beta- bloccante. Le dosi di questi farmaci di base devono essere stabili per ≥1 mese. Criteri di esclusione:-(i) OSA nota in trattamento, (ii) sindrome coronarica acuta nei 3 mesi precedenti, (iii) cardiopatia valvolare grave, (iv) aritmia ventricolare sostenuta, (v) ictus con deficit neurologici residui, (vi ) controindicazione al CMR come un pacemaker o un impianto di defibrillatore cardioverter.

La polisonnografia notturna verrà eseguita presso il laboratorio di ricerca sul cardiosonno del National University Health System (NUHS) seguendo un protocollo di laboratorio standard con un sistema di registrazione computerizzato. Tutti gli studi sul sonno saranno valutati secondo le linee guida dell'American Academy of Sleep Medicine, da un esperto medico del sonno. L'apnea è definita come una cessazione completa del flusso aereo che dura ≥10 s e l'ipopnea come una riduzione del flusso aereo o del movimento toraco-addominale di ≥50% per ≥10 s. Le apnee saranno classificate come (i) ostruttive se durante l'apnea era presente movimento toraco-addominale; (ii) centrale se il movimento toraco-addominale era assente; e (iii) misto se i movimenti toraco-addominali erano sia presenti che assenti durante il periodo di cessazione del flusso aereo.

TAC a fascio conico. Per determinare l'anatomia craniofacciale specifica che predice l'OSA negli asiatici con HFrEF, i pazienti (indipendentemente dai risultati della polisonnografia) saranno sottoposti a una TC a fascio conico per il profilo craniofacciale presso la Facoltà di Odontoiatria. L'acquisizione dell'immagine verrà eseguita durante la respirazione tranquilla di marea con soggetti supini e con una posizione della testa neutra. I punti di riferimento saranno identificati e le misurazioni eseguite come precedentemente riportato. L'area della lingua sarà misurata tracciando i contorni sul piano sagittale, mentre lo spessore della parete laterale e il grasso parafaringeo saranno quantificati sul piano assiale. Per determinare il volume della lingua, i limiti della lingua saranno identificati e tracciati manualmente su ciascuna immagine assiale ottenuta. Verranno eseguite ricostruzioni volumetriche per determinare il volume della mandibola, della lingua e delle vie aeree.

Randomizzazione. Dopo la valutazione iniziale, i pazienti con OSA (prevalenza stimata 50%, n=100) con un AHI ≥ 15 eventi/ora saranno randomizzati a (i) MAD seguito da sham MAD (dispositivo non avanzato) o ( ii) MAD fittizio seguito da MAD, con un periodo di sospensione di 2 settimane nel mezzo. Un dentista, che altrimenti non è coinvolto nella cura dello scompenso cardiaco, aprirà una busta sigillata al momento della randomizzazione e programmerà il dispositivo MAD di conseguenza. Ciascuna modalità verrà mantenuta per 3 mesi, con test completi (polisonnografia, ecografia e analisi dei biomarcatori) alla fine di ogni periodo di 3 mesi. I pazienti terrebbero anche una registrazione giornaliera del tempo trascorso durante la notte indossando il dispositivo (aderenza).

Dispositivi di avanzamento mandibolare. I MAD sono progettati per migliorare la configurazione delle vie aeree superiori e prevenire il collasso attraverso l'alterazione della posizione della mandibola e della lingua. È stato dimostrato che i MAD migliorano l'OSA ei suoi sintomi in studi randomizzati. Con il trattamento con MAD sono stati riportati una significativa riduzione della pressione arteriosa, un miglioramento della reattività endoteliale e una diminuzione del NT-pro BNP plasmatico. Gli effetti collaterali del trattamento, come il dolore ai denti e alle mascelle, sono generalmente lievi e transitori. In uno studio randomizzato, la MAD e la terapia a pressione positiva continua delle vie aeree sono risultate ugualmente efficaci nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti con OSA da moderata a grave. Dato che i MAD colpiscono la mandibola sporgendo meccanicamente la mascella inferiore e allargando le vie aeree superiori, ipotizziamo che potrebbero essere particolarmente efficaci nei pazienti asiatici.

Biomarcatori. I livelli sierici di NT-proBNP, TnT, hs-CRP e ST2 saranno valutati in serie. NT-proBNP viene rilasciato dai miociti cardiaci in risposta a sovraccarico di pressione o volume, tachiaritmia e ipossiemia, con lo stimolo predominante dello stress di parete telediastolico. NT-proBNP fornisce informazioni prognostiche indipendenti sulla progressione della malattia, il ricovero in ospedale e la mortalità. Il TnT è tipicamente utilizzato per diagnosticare l'infarto del miocardio, ma nei pazienti con scompenso cardiaco è comunemente presente troponina elevata. La troponina al di sopra del limite di riferimento superiore è associata a scompenso cardiaco più grave. L'infiammazione è un meccanismo importante nella progressione dello scompenso cardiaco. In un recente studio su pazienti con scompenso cardiaco, è stato studiato il valore prognostico di hs-CRP ed è stato riscontrato che il tasso di mortalità aumentava dal quartile di hs-CRP più basso a quello più alto. Dopo l'aggiustamento per i fattori confondenti, hs-CRP è risultato essere un predittore indipendente di mortalità a 12 mesi. ST2 è un membro della famiglia del recettore dell'interleuchina (IL)-1 che viene secreto nella circolazione e funziona come recettore "esca" per IL-33, inibendo la segnalazione di IL-33/ST2. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'ST2 plasmatico è fortemente associato a misure di gravità dell'insufficienza cardiaca e prognosi sfavorevole.