HIPEC mit hohem intraabdominalen Druck (HIPEC-IAP)
Auswirkungen eines hohen intraabdominalen Drucks auf die Gewebediffusion und die Pharmakokinetik von Cisplatin während HIPEC
Zytoreduktive Chirurgie (CRS) und hyperthermische intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) ist eine vielversprechende Therapie für Peritonealkarzinose (PC) verschiedener Genese. Anstelle des pharmakokinetischen Vorteils wurde die Aufnahme der Chemotherapie durch das Tumorgewebe als bester pharmakologischer Endpunkt vorgeschlagen, um die Wirksamkeit von HIPEC sicherzustellen.
Die primären Endpunkte der vorliegenden randomisierten Phase-II-Studie sollen testen, ob der erhöhte intraabdominale Druck (IAP) während HIPEC:
- die Penetration von Cisplatin in das verbleibende neoplastische und normale Gewebe verbessern;
- Veränderungen des pharmakokinetischen Vorteils von Cisplatin hervorrufen.
Sekundäre Endpunkte sollen Folgendes bewerten:
- Auswirkung eines hohen IAP auf intraoperative hämodynamische und respiratorische Parameter;
- Auswirkungen auf kurzfristige chirurgische Ergebnisse (Krankenhausaufenthalt, Morbidität, Mortalität).
Patienten, die von PC aufgrund von Darmkrebs oder Pseudomyxoma peritonei betroffen sind und einer vollständigen Zytoreduktion (Resterkrankung < 2,5 mm) unterzogen wurden, wären für die Studie geeignet. HIPEC wird mit der Closed-Abdomen-Technik und Cisplatin + Mitomycin-C durchgeführt. Patienten mit niedrigem IAP (8-12 mmHg) oder hohem IAP (18-22 mmHg) werden nach dem Zufallsprinzip HIPEC zugewiesen. Der IAP wird mit einem Blasenkatheter gemessen. Ein hoher IAP wird erreicht, indem das Perfusatvolumen erhöht wird.
Achtunddreißig Patienten (19 in jeder Studiengruppe) werden in 30 Monaten aufgenommen. Die randomisierten Gruppen werden nach Tumortyp stratifiziert.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Patienten, die von peritonealen Metastasen von Darmkrebs oder Pseudomyxoma peritonei betroffen sind und einer vollständigen Zytoreduktion (Resterkrankung < 2,5 mm) unterzogen wurden, wären für die Studie geeignet. Restliche und resezierbare Tumorknoten von 0,5 bis 1,0 cm werden nach der Zytoreduktion zurückgelassen und am Ende von HIPEC für die Zwecke dieser Studie gesammelt. HIPEC wird mit geschlossenem Abdomen und Cisplatin (42 mg/l Perfusat) + Mitomycin-C (3,3 mg/m2/l Perfusat) für 60 Minuten bei 42,5 °C durchgeführt. Patienten mit niedrigem IAP (8-12 mmHg) oder hohem IAP (18-22 mmHg) werden nach dem Zufallsprinzip HIPEC zugewiesen. Der IAP wird mit einem Blasenkatheter gemessen. Patienten der Gruppe mit hohem IAP werden während der Perfusion hinsichtlich hämodynamischer/respiratorischer Parameter streng überwacht. Während der HIPEC werden alle 10 Minuten Perfusat- und Blutproben entnommen. Zusätzliche arterielle Blutproben werden nach 70, 90, 120, 180 und 240 Minuten entnommen. Nach Abschluss der HIPEC werden Resttumorgewebe, normales Peritoneum und Muskelfaszien zur Bestimmung der Cisplatinkonzentration entnommen.
Blutproben werden sofort zentrifugiert, um Plasma abzutrennen. Ein Aliquot des Plasmas wird zur Gesamtplatinbestimmung bei -30 °C gelagert. Ein weiteres Aliquot wird durch Zentrifugation durch eine Membran mit einer Trenngrenze von 5000 Da für die Bestimmung von ultrafiltrierbarem Platin ultrafiltriert. Das Ultrafiltrat wird bis zur Analyse bei -30°C gelagert.
Perfusatproben folgen dem gleichen Verfahren wie Blutproben. Gewebeproben werden bis zur Analyse bei -80 °C gelagert. Die Platinbestimmung wird mit einem Massenspektrometriesystem mit induktiv gekoppeltem Plasma (ICP-MS) von Thermo Scientific durchgeführt, nachdem Kalibrierungskurven mit atomarem Platin erstellt wurden. Flüssigkeitsproben werden vor der ICP-MS-Untersuchung einfach verdünnt, während Gewebe getrocknet, mit einer Mischung aus Salpetersäure und Sauerstoffwasser aufgeschlossen und vor der Bestimmung zur Trockne eingedampft werden.
Die Forscher werden die folgenden Ergebnisse zwischen den Studiengruppen vergleichen: Tumorgewebekonzentration von Cisplatin; das Verhältnis der Fläche unter der Kurve (AUC) der Perfusat-UF-Konzentration von Cisplatin mal Zeit zu Plasma-UF-Konzentration mal Zeit; Krankenhausaufenthalt; systemische Toxizität (NCI-CTCAE.v3), Morbidität und Mortalität.
Achtunddreißig Patienten (19 in jeder Gruppe) wären erforderlich, um eine erhöhte Cisplatin-Konzentration von 20 ng/mg Tumorgewebe nachzuweisen, wenn Patienten während HIPEC einem hohen IAP unterzogen werden, unter der Annahme von alfa = 0,05 und Leistung = 0,90 und Standardabweichung von 15 ng. Die Laufzeit beträgt 30 Monate. Die randomisierten Gruppen werden nach Tumortyp stratifiziert.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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MI
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Milano, MI, Italien, 20133
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano
-
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Histologische Diagnose einer primären Peritonealkarzinose kolorektalen Ursprungs oder eines Pseudomyxoma peritonei
- Patienten, die einer vollständigen Zytoreduktion mit Resttumor < 2,5 mm unterzogen wurden
Patienten am Ende der Zytoreduktion sollten die folgenden Labor- und hämodynamischen Parameter aufweisen:
- Mittlerer arterieller Druck > 65 mmHg
- Herzfrequenz: < 100 bpm
- Zentralvenöser Druck > 4 mmHg
- Herzindex > 2,2
- Zentralvenöse Sauerstoffsättigung (ScvO2) > 72 % und
- Hämoglobin > 8,0 g/dl.
- Einverständniserklärung des Patienten, die vor dem Eingriff unterzeichnet wurde.
Ausschlusskriterien:
- Schwere hämodynamische und/oder respiratorische Instabilität nach der Zytoreduktion, die HIPEC ausschließt.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: Niedriger intraabdomineller Druck HIPEC
Zytoreduktive Chirurgie und HIPEC mit niedrigem intraabdominellen Druck
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Maximaler chirurgischer Aufwand, um eine minimale Resterkrankung von weniger als 2,5 mm zu erreichen
Andere Namen:
Hyperthermische intraperitoneale Chemotherapie unter Verwendung einer geschlossenen Modalität und eines intraabdominellen Drucks von 8-12 mmHg
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Experimental: Hoher intraabdomineller Druck HIPEC
Zytoreduktive Chirurgie und HIPEC mit hohem intraabdominalen Druck
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Maximaler chirurgischer Aufwand, um eine minimale Resterkrankung von weniger als 2,5 mm zu erreichen
Andere Namen:
Hyperthermische intraperitoneale Chemotherapie unter Verwendung einer geschlossenen Modalität und eines intraabdominalen Drucks von 18-22 mmHg
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Tumorgewebekonzentration von Cisplatin
Zeitfenster: gesammelt innerhalb von 15 Minuten nach Abschluss der HIPEC
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verbleibende neoplastische Gewebekonzentration von Cisplatin, gemessen in ng/mg
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gesammelt innerhalb von 15 Minuten nach Abschluss der HIPEC
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Normale Gewebekonzentration von Cisplatin
Zeitfenster: gesammelt innerhalb von 15 Minuten nach Abschluss der HIPEC
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Gewebskonzentration von Cisplatin, gemessen in ng/mg im Peritoneum des Mesenteriums und der rektalen Muskelfaszie
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gesammelt innerhalb von 15 Minuten nach Abschluss der HIPEC
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Pharmakokinetischer Vorteil
Zeitfenster: Während der HIPEC bis zu 1 Stunde nach Abschluss der Perfusion
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Verhältnis der peritonealen Fläche zur Plasmafläche unter der Kurve (AUC) der Konzentrationen von ultrafiltriertem Cisplatin
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Während der HIPEC bis zu 1 Stunde nach Abschluss der Perfusion
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Pharmakokinetischer Vorteil 2
Zeitfenster: Während der HIPEC bis zu 1 Stunde nach Abschluss der Perfusion
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Peritoneal-zu-Plasma-Fläche unter der Kurve (AUC)-Verhältnis der gesamten proteingebundenen Cisplatinkonzentrationen
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Während der HIPEC bis zu 1 Stunde nach Abschluss der Perfusion
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Einfluss eines hohen intraabdominellen Drucks auf anästhesiologische Parameter 1
Zeitfenster: Intraoperative Phase
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Mittlerer arterieller Druck (mmHg)
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Intraoperative Phase
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Einfluss eines hohen intraabdominellen Drucks auf anästhesiologische Parameter 2
Zeitfenster: Intraoperative Phase
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Herzfrequenz (Schläge pro Minute)
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Intraoperative Phase
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Einfluss eines hohen intraabdominellen Drucks auf anästhesiologische Parameter 3
Zeitfenster: Intraoperative Phase
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Zentralvenöser Druck (mmHg)
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Intraoperative Phase
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Einfluss eines hohen intraabdominellen Drucks auf anästhesiologische Parameter 4
Zeitfenster: Intraoperative Phase
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Herzindex
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Intraoperative Phase
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Einfluss eines hohen intraabdominellen Drucks auf anästhesiologische Parameter 5
Zeitfenster: Intraoperative Phase
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Arterielle Sauerstoffsättigung (PaO2)
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Intraoperative Phase
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Auswirkung eines hohen intraabdominellen Drucks auf anästhesiologische Parameter 6
Zeitfenster: Intraoperative Phase
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Zentralvenöse Sauerstoffsättigung (ScvO2)
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Intraoperative Phase
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Einfluss eines intraoperativen hohen intraabdominellen Drucks auf kurzfristige Operationsergebnisse 1
Zeitfenster: innerhalb von 30 Tagen nach der Operation
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Chirurgische Komplikationen (NCI CTCAEv3)
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innerhalb von 30 Tagen nach der Operation
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Auswirkung eines intraoperativen hohen intraabdominellen Drucks auf kurzfristige Operationsergebnisse 2
Zeitfenster: innerhalb von 30 Tagen nach der Operation
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Systemische Toxizität (NCI CTCAEv3)
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innerhalb von 30 Tagen nach der Operation
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Auswirkung eines intraoperativen hohen intraabdominellen Drucks auf kurzfristige Operationsergebnisse 3
Zeitfenster: innerhalb von 30 Tagen nach der Operation
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Mortalität
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innerhalb von 30 Tagen nach der Operation
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Shigeki Kusamura, MD PhD, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Esquis P, Consolo D, Magnin G, Pointaire P, Moretto P, Ynsa MD, Beltramo JL, Drogoul C, Simonet M, Benoit L, Rat P, Chauffert B. High intra-abdominal pressure enhances the penetration and antitumor effect of intraperitoneal cisplatin on experimental peritoneal carcinomatosis. Ann Surg. 2006 Jul;244(1):106-12. doi: 10.1097/01.sla.0000218089.61635.5f.
- Facy O, Al Samman S, Magnin G, Ghiringhelli F, Ladoire S, Chauffert B, Rat P, Ortega-Deballon P. High pressure enhances the effect of hyperthermia in intraperitoneal chemotherapy with oxaliplatin: an experimental study. Ann Surg. 2012 Dec;256(6):1084-8. doi: 10.1097/SLA.0b013e3182582b38.
- Facy O, Combier C, Poussier M, Magnin G, Ladoire S, Ghiringhelli F, Chauffert B, Rat P, Ortega-Deballon P. High pressure does not counterbalance the advantages of open techniques over closed techniques during heated intraperitoneal chemotherapy with oxaliplatin. Surgery. 2015 Jan;157(1):72-8. doi: 10.1016/j.surg.2014.06.006. Epub 2014 Jul 12.
- Rossi CR, Foletto M, Mocellin S, Pilati P, De SM, Deraco M, Cavaliere F, Palatini P, Guasti F, Scalerta R, Lise M. Hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy with cisplatin and doxorubicin in patients who undergo cytoreductive surgery for peritoneal carcinomatosis and sarcomatosis: phase I study. Cancer. 2002 Jan 15;94(2):492-9. doi: 10.1002/cncr.10176.
- Jacquet P, Stuart OA, Chang D, Sugarbaker PH. Effects of intra-abdominal pressure on pharmacokinetics and tissue distribution of doxorubicin after intraperitoneal administration. Anticancer Drugs. 1996 Jul;7(5):596-603. doi: 10.1097/00001813-199607000-00016.
- Van der Speeten K, Stuart OA, Sugarbaker PH. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of perioperative cancer chemotherapy in peritoneal surface malignancy. Cancer J. 2009 May-Jun;15(3):216-24. doi: 10.1097/PPO.0b013e3181a58d95.
- Kusamura S, Azmi N, Fumagalli L, Baratti D, Guaglio M, Cavalleri A, Garrone G, Battaglia L, Barretta F, Deraco M. Phase II randomized study on tissue distribution and pharmacokinetics of cisplatin according to different levels of intra-abdominal pressure (IAP) during HIPEC (NCT02949791). Eur J Surg Oncol. 2021 Jan;47(1):82-88. doi: 10.1016/j.ejso.2019.06.022. Epub 2019 Jun 21.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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Andere Studien-ID-Nummern
- AIRC-2013-144445
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