HIPEC pomocí vysokého intraabdominálního tlaku (HIPEC-IAP)
Účinky vysokého intraabdominálního tlaku na tkáňovou difúzi a farmakokinetiku cisplatiny během HIPEC
Cytoreduktivní chirurgie (CRS) a hypertermická intraperitoneální chemoterapie (HIPEC) jsou slibnou terapií peritoneální karcinomatózy (PC) různého původu. Spíše než farmakokinetická výhoda bylo jako nejlepší farmakologický cíl pro zajištění účinnosti HIPEC navrženo vychytávání chemoterapie nádorovou tkání.
Primárními cíli této randomizované studie fáze II je otestovat, zda zvýšený intraabdominální tlak (IAP) během HIPEC může:
- zvýšit penetraci cisplatiny do reziduálních neoplastických a normálních tkání;
- vyvolat změny ve farmakokinetické výhodě cisplatiny.
Sekundární koncové body mají vyhodnotit:
- vliv vysokého IAP na intraoperační hemodynamické a respirační parametry;
- dopad na krátkodobé chirurgické výsledky (pobyt v nemocnici, morbidita, mortalita).
Do studie by byli vhodní pacienti postižení PC z kolorektálního karcinomu nebo pseudomyxoma peritonei, u kterých byla provedena kompletní cytoredukce (reziduální onemocnění <2,5 mm). HIPEC bude prováděn pomocí techniky uzavřeného břicha a cisplatiny + mitomycinu-C. Pacienti budou náhodně zařazeni do HIPEC s nízkou IAP (8-12 mmHg) nebo vysokou IAP (18-22 mmHg). IAP bude měřena pomocí katetru močového měchýře. Vysoké IAP bude dosaženo zvýšením objemu perfuzátu.
Během 30 měsíců bude zařazeno 38 pacientů (19 v každé studijní skupině). Randomizované skupiny budou stratifikovány podle typu nádoru.
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
Do studie by byli vhodní pacienti postižení peritoneálními metastázami z kolorektálního karcinomu nebo pseudomyxomem peritonei, kteří podstoupili kompletní cytoredukci (reziduální onemocnění <2,5 mm). Zbytkové a resekabilní nádorové uzliny o velikosti 0,5 až 1,0 cm zůstanou po cytoredukci a budou odebrány na konci HIPEC pro účely této studie. HIPEC bude prováděn s použitím techniky uzavřeného břicha a cisplatiny (42 mg/l perfuzátu) + mitomycin-C (3,3 mg/m2/l perfuzátu) po dobu 60 minut při 42,5 °C. Pacienti budou náhodně zařazeni do HIPEC s nízkou IAP (8-12 mmHg) nebo vysokou IAP (18-22 mmHg). IAP bude měřena pomocí katetru močového měchýře. Pacienti ve skupině s vysokou IAP budou během perfuze přísně sledováni z hlediska hemodynamických/respiračních parametrů. Během HIPEC budou každých 10 minut odebírány vzorky perfuzátu a krve. Další vzorky arteriální krve budou odebrány v 70, 90, 120, 180 a 240 minutách. Po dokončení HIPEC reziduálních nádorových tkání, normální peritonea a svalové fascie budou odebrány vzorky pro stanovení koncentrace cisplatiny.
Vzorky krve budou okamžitě centrifugovány, aby se oddělila plazma. Alikvot plazmy bude skladován při -30 °C pro stanovení celkové platiny. Další alikvot bude ultrafiltrován centrifugací přes membránu s cut-off 5000 Da pro ultrafiltrovatelné stanovení platiny. Ultrafiltrát bude až do analýzy skladován při -30 °C.
Vzorky perfuzátu se budou řídit stejným postupem jako vzorky krve. Vzorky tkání budou až do analýzy skladovány při -80 °C. Stanovení platiny bude provedeno pomocí systému Inductive Coupled Plasma Mass Spectrometry (ICP-MS) společnosti Thermo Scientific po přípravě kalibračních křivek s atomární platinou. Vzorky tekutin se před vyšetřením ICP-MS jednoduše naředí, zatímco tkáně budou vysušeny, natráveny směsí kyseliny dusičné a kyslíkové vody a před stanovením odpařeny do sucha.
Výzkumníci budou porovnávat následující výsledky mezi studijními skupinami: koncentrace cisplatiny v nádorové tkáni; poměr plochy pod křivkou (AUC) koncentrace UF v perfuzátu cisplatiny krát čas ke koncentraci UF v plazmě krát čas; pobyt v nemocnici; systémová toxicita (NCI-CTCAE.v3), nemocnost a úmrtnost.
Třicet osm pacientů (19 v každé skupině) by bylo zapotřebí k detekci zvýšené koncentrace cisplatiny o 20 ng/mg nádorové tkáně, pokud by pacienti byli podrobeni vysoké IAP během HIPEC, za předpokladu alfa=0,05 a výkon = 0,90 a standardní odchylka 15 ng. Časové rozlišení bude 30 měsíců. Randomizované skupiny budou stratifikovány podle typu nádoru.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
MI
-
Milano, MI, Itálie, 20133
- Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Histologická diagnostika primární peritoneální karcinomatózy z kolorektálního původu nebo pseudomyxoma peritonei
- U pacientů byla provedena kompletní cytoredukce s reziduálním tumorem <2,5 mm
Pacienti na konci cytoredukce by měli předložit následující laboratorní a hemodynamické parametry:
- Střední arteriální tlak > 65 mmHg
- Tepová frekvence: < 100 tepů/min
- Centrální žilní tlak > 4 mmHg
- Srdeční index > 2,2
- Centrální venózní saturace kyslíkem (ScvO2) > 72 %, a
- Hemoglobin > 8,0 g/dl.
- Informovaný souhlas podepsaný pacientem před výkonem.
Kritéria vyloučení:
- Závažná hemodynamická a/nebo respirační nestabilita po cytoredukci, která vylučuje HIPEC.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Nízký nitrobřišní tlak HIPEC
Cytoreduktivní chirurgie a HIPEC s nízkým intraabdominálním tlakem
|
Maximální chirurgické úsilí k získání minimální reziduální choroby menší než 2,5 mm
Ostatní jména:
Hypertermická intraperitoneální chemoterapie s použitím uzavřené modality a intraabdominálního tlaku 8-12 mmHg
|
|
Experimentální: Vysoký nitrobřišní tlak HIPEC
Cytoreduktivní chirurgie a HIPEC s vysokým nitrobřišním tlakem
|
Maximální chirurgické úsilí k získání minimální reziduální choroby menší než 2,5 mm
Ostatní jména:
Hypertermická intraperitoneální chemoterapie s použitím uzavřené modality a intraabdominálního tlaku 18-22 mmHg
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Koncentrace cisplatiny v nádorové tkáni
Časové okno: shromážděny do 15 minut po dokončení HIPEC
|
koncentrace cisplatiny v reziduální neoplastické tkáni měřená v ng/mg
|
shromážděny do 15 minut po dokončení HIPEC
|
|
Normální tkáňová koncentrace cisplatiny
Časové okno: shromážděny do 15 minut po dokončení HIPEC
|
tkáňová koncentrace cisplatiny měřená v ng/mg v peritoneu mezenteria a fascii rektálního svalu
|
shromážděny do 15 minut po dokončení HIPEC
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Farmakokinetická výhoda
Časové okno: Během HIPEC do 1 hodiny od dokončení perfuze
|
Poměr peritoneální a plazmatické plochy pod křivkou (AUC) koncentrací ultrafiltrované cisplatiny
|
Během HIPEC do 1 hodiny od dokončení perfuze
|
|
Farmakokinetická výhoda 2
Časové okno: Během HIPEC do 1 hodiny od dokončení perfuze
|
Poměr peritoneální a plazmatické plochy pod křivkou (AUC) celkových koncentrací cisplatiny vázané na proteiny
|
Během HIPEC do 1 hodiny od dokončení perfuze
|
|
Vliv vysokého nitrobřišního tlaku na anesteziologické parametry 1
Časové okno: Intraoperační fáze
|
Průměrný arteriální tlak (mmHg)
|
Intraoperační fáze
|
|
Vliv vysokého intraabdominálního tlaku na anesteziologické parametry 2
Časové okno: Intraoperační fáze
|
Srdeční frekvence (údery za minutu)
|
Intraoperační fáze
|
|
Vliv vysokého nitrobřišního tlaku na anesteziologické parametry 3
Časové okno: Intraoperační fáze
|
Centrální žilní tlak (mmHg)
|
Intraoperační fáze
|
|
Vliv vysokého intraabdominálního tlaku na anesteziologické parametry 4
Časové okno: Intraoperační fáze
|
Srdeční index
|
Intraoperační fáze
|
|
Vliv vysokého nitrobřišního tlaku na anesteziologické parametry 5
Časové okno: Intraoperační fáze
|
Arteriální saturace kyslíkem (PaO2)
|
Intraoperační fáze
|
|
Vliv vysokého nitrobřišního tlaku na anesteziologické parametry 6
Časové okno: Intraoperační fáze
|
Centrální venózní saturace kyslíkem (ScvO2)
|
Intraoperační fáze
|
|
Vliv intraoperačního vysokého intraabdominálního tlaku na krátkodobé chirurgické výsledky 1
Časové okno: do 30 dnů po operaci
|
Chirurgické komplikace (NCI CTCAEv3)
|
do 30 dnů po operaci
|
|
Vliv intraoperačního vysokého intraabdominálního tlaku na krátkodobé chirurgické výsledky 2
Časové okno: do 30 dnů po operaci
|
Systémová toxicita (NCI CTCAEv3)
|
do 30 dnů po operaci
|
|
Vliv intraoperačního vysokého intraabdominálního tlaku na krátkodobé chirurgické výsledky 3
Časové okno: do 30 dnů po operaci
|
Úmrtnost
|
do 30 dnů po operaci
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Shigeki Kusamura, MD PhD, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Esquis P, Consolo D, Magnin G, Pointaire P, Moretto P, Ynsa MD, Beltramo JL, Drogoul C, Simonet M, Benoit L, Rat P, Chauffert B. High intra-abdominal pressure enhances the penetration and antitumor effect of intraperitoneal cisplatin on experimental peritoneal carcinomatosis. Ann Surg. 2006 Jul;244(1):106-12. doi: 10.1097/01.sla.0000218089.61635.5f.
- Facy O, Al Samman S, Magnin G, Ghiringhelli F, Ladoire S, Chauffert B, Rat P, Ortega-Deballon P. High pressure enhances the effect of hyperthermia in intraperitoneal chemotherapy with oxaliplatin: an experimental study. Ann Surg. 2012 Dec;256(6):1084-8. doi: 10.1097/SLA.0b013e3182582b38.
- Facy O, Combier C, Poussier M, Magnin G, Ladoire S, Ghiringhelli F, Chauffert B, Rat P, Ortega-Deballon P. High pressure does not counterbalance the advantages of open techniques over closed techniques during heated intraperitoneal chemotherapy with oxaliplatin. Surgery. 2015 Jan;157(1):72-8. doi: 10.1016/j.surg.2014.06.006. Epub 2014 Jul 12.
- Rossi CR, Foletto M, Mocellin S, Pilati P, De SM, Deraco M, Cavaliere F, Palatini P, Guasti F, Scalerta R, Lise M. Hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy with cisplatin and doxorubicin in patients who undergo cytoreductive surgery for peritoneal carcinomatosis and sarcomatosis: phase I study. Cancer. 2002 Jan 15;94(2):492-9. doi: 10.1002/cncr.10176.
- Jacquet P, Stuart OA, Chang D, Sugarbaker PH. Effects of intra-abdominal pressure on pharmacokinetics and tissue distribution of doxorubicin after intraperitoneal administration. Anticancer Drugs. 1996 Jul;7(5):596-603. doi: 10.1097/00001813-199607000-00016.
- Van der Speeten K, Stuart OA, Sugarbaker PH. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of perioperative cancer chemotherapy in peritoneal surface malignancy. Cancer J. 2009 May-Jun;15(3):216-24. doi: 10.1097/PPO.0b013e3181a58d95.
- Kusamura S, Azmi N, Fumagalli L, Baratti D, Guaglio M, Cavalleri A, Garrone G, Battaglia L, Barretta F, Deraco M. Phase II randomized study on tissue distribution and pharmacokinetics of cisplatin according to different levels of intra-abdominal pressure (IAP) during HIPEC (NCT02949791). Eur J Surg Oncol. 2021 Jan;47(1):82-88. doi: 10.1016/j.ejso.2019.06.022. Epub 2019 Jun 21.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- AIRC-2013-144445
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .