Eine Phase-Ib-Studie zur intravenösen Kupferbeladung mit oralem Disulfiram bei metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre
2. Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70
3. Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen, wie vom behandelnden Prüfarzt bestimmt

4. Angemessene Laborparameter

   • Angemessene Knochenmarkfunktion wie gezeigt durch: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Blutplättchen ≥ 80 x 109/L, Hb>9 g/dL
   • AST/SGOT und ALT/SGPT ≤ 2,5 x Institutional Upper Limit of Normal (ULN)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN der Institution
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN der Institution oder 24-Stunden-Clearance ≥ 50 ml/min
5. Histologisch bestätigte Diagnose von Prostatakrebs. Histologische Varianten von Prostatakrebs, einschließlich neuroendokriner Merkmale und kleinzelligem Prostatakarzinom, sind eingeschlossen. Wenn neuroendokriner Prostatakrebs nicht biopsiebewiesen ist, ist der klinische Nachweis von neuroendokrinem Prostatakrebs für die Stratifizierung in Gruppe A akzeptabel.
6. Röntgennachweis einer metastasierten Erkrankung.
7. Laufende ADT mit einem LHRH-Agonisten (z. Leuprolid, Goserelin) oder Antagonist (z. degarelix) muss die Therapie fortsetzen, es sei denn, es wurde zuvor eine bilaterale Orchiektomie durchgeführt. ODER Screening-Serumtestosteron muss <50 ng/dl sein.

8. Nachweis einer Krankheitsprogression unter ADT, nachgewiesen durch einen der folgenden Punkte:

   • 2 aufeinanderfolgende PSA-Werte 50 % oder mehr über dem PSA-Nadir, die unter ADT erreicht wurden und im Abstand von mindestens 1 Woche voneinander getrennt waren, ODER
   • CT- oder MRT-basierter Nachweis einer Krankheitsprogression (Weichteil-, Lymphknoten- oder viszerale Krankheitsprogression) gemäß PCWG3-Kriterien oder RECIST 1.1-Kriterien oder mindestens 1 neue Knochenscan-Läsion im Vergleich zu den unmittelbarsten vorherigen radiologischen Studien, ODER
   • Absoluter PSA-Anstieg von 2,0 ng/ml oder mehr, mindestens 2 aufeinanderfolgende steigende PSA-Werte mit einem Intervall von ≥ 1 Woche zwischen jedem PSA-Wert
9. Vor der Registrierung sind mindestens 2 Wochen ohne Antiandrogentherapie vergangen (d. h. Flutamid, Nilutamid und Bicalutamid) ohne Anzeichen einer Anti-Androgen-Entzugsreaktion. Eine Anti-Androgen-Entzugsreaktion ist ein PSA-Wert nach 2 Wochen (oder mehr) ohne Anti-Androgen, der gleich oder höher ist als der PSA-Wert, als die Anti-Androgen-Therapie beendet wurde.
10. Bei Personen in Gruppe B oder C vorherige Anwendung von mindestens einem Inhibitor des Androgenwegs (entweder Abirateronacetat oder Enzalutamid) bei metastasiertem CRPC
11. Für Patienten in Gruppe A mit NEPC vorherige Anwendung von mindestens einem platinhaltigen Chemotherapieschema.
12. Mindestens 2 Wochen ohne Enzalutamid oder gegebenenfalls Abirateron vor der Registrierung.
13. Mindestens 4 Wochen nach vorheriger Chemotherapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Docetaxel, Cabazitaxel, Mitoxantron, Carboplatin, Cisplatin oder Estramustin; ggf. vor der Anmeldung.
14. Mindestens 4 Wochen nach jeder größeren Operation vor der Registrierung.
15. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, zurückzuhalten und zu absorbieren.
16. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
17. Bereitschaft, für die Dauer der Studie auf Alkohol oder alkoholhaltige Flüssigkeiten zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Symptomatische Patienten, die eine Behandlung mit zugelassenen palliativen oder lebensverlängernden systemischen Therapien akzeptieren, einschließlich Docetaxel- und Cabazitaxel-Chemotherapie. (Anmerkung: Personen, die eine Chemotherapie ablehnen oder keine Symptome aufweisen oder die eine systemische Standardtherapie unmittelbar benötigen, können eingeschlossen werden.)
2. Bekannte Vorgeschichte von Morbus Wilson oder Kupfermangel.
3. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 95 mmHg) oder andere Erkrankungen, die die Bewertung der Toxizität in der Studie gefährden könnten.
4. Aktive oder symptomatische Virushepatitis oder chronische Lebererkrankung.
5. Bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis C (HCV)-Infektion.
6. Klinisch signifikante Herzerkrankung, nachgewiesen durch Myokardinfarkt oder arterielle thrombotische Ereignisse in den letzten 6 Monaten, schwere oder instabile Angina pectoris oder New York Heart Association (NYHA) Klasse II-IV Herzerkrankung oder Messung der kardialen Ejektionsfraktion von < 50 % zu Studienbeginn .
7. Symptomatisches Vorhofflimmern oder andere Herzrhythmusstörungen, bei denen die Therapie nicht stabil ist oder eine Therapieänderung innerhalb von 1 Monat nach Behandlungsbeginn erfordert. Vorhofflimmern oder andere Herzrhythmusstörungen, die bei stabiler Therapie klinisch stabil sind, sind zulässig.
8. Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Bazett-Formel (QTcB) >480 ms.
9. Andere maligne Erkrankungen, außer hellem Hautkrebs, mit einer Wahrscheinlichkeit von ≥ 30 % des Todes innerhalb von 24 Monaten.
10. Verabreichung eines Prüftherapeutikums innerhalb von 30 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1.
11. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an dieser Studie ausschließen würde.