Un estudio de fase Ib de carga de cobre intravenoso con disulfiram oral en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años
2. Estado funcional de Karnofsky ≥ 70
3. Esperanza de vida de ≥ 12 semanas según lo determine el investigador tratante

4. Parámetros de laboratorio adecuados

   • Función adecuada de la médula ósea como se muestra por: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Plaquetas ≥ 80 x 109/L, Hb>9 g/dL
   • AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 2,5 x Límite Superior Institucional de la Normalidad (LSN)
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional o aclaramiento de 24 horas ≥ 50 ml/min
5. Diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer de próstata. Se incluyen las variantes histológicas del cáncer de próstata, incluidas las características neuroendocrinas y el carcinoma de próstata de células pequeñas. Si el cáncer de próstata neuroendocrino no se prueba mediante biopsia, la evidencia clínica de cáncer de próstata neuroendocrino es aceptable para la estratificación en el grupo A.
6. Evidencia radiográfica de enfermedad metastásica.
7. ADT en curso usando un agonista de LHRH (p. leuprolida, goserelina) o antagonista (p. ej., degarelix) debe continuar con la terapia a menos que se haya realizado una orquiectomía bilateral previa. O La testosterona sérica de detección debe ser <50 ng/dl.

8. Evidencia de progresión de la enfermedad en ADT como lo demuestra uno de los siguientes:

   • 2 niveles de PSA consecutivos 50 % o más por encima del nadir de PSA alcanzado en ADT y separados al menos con 1 semana de diferencia, O
   • Evidencia basada en TC o RM de progresión de la enfermedad (progresión de la enfermedad de los tejidos blandos, ganglios o viscerales) de acuerdo con los criterios PCWG3 o los criterios RECIST 1.1, o al menos 1 nueva lesión de gammagrafía ósea en comparación con los estudios radiológicos previos más inmediatos, O
   • Aumento absoluto del PSA de 2,0 ng/mL o más, mínimo 2 niveles de PSA ascendentes consecutivos con un intervalo de ≥ 1 semana entre cada nivel de PSA
9. Un mínimo de 2 semanas transcurridas fuera de la terapia antiandrogénica antes del registro (es decir, flutamida, nilutamida y bicalutamida) sin evidencia de una respuesta de abstinencia anti-andrógeno. Una respuesta de abstinencia de antiandrógenos es un nivel de PSA a las 2 semanas (o más) sin antiandrógenos igual o superior al nivel de PSA cuando se detuvo la terapia antiandrógena.
10. Para sujetos en los Grupos B o C, uso previo de al menos un inhibidor de la vía de los andrógenos (ya sea acetato de abiraterona o enzalutamida) para el CPRC metastásico
11. Para sujetos en el Grupo A con NEPC, uso previo de al menos un régimen de quimioterapia que contenga platino.
12. Un mínimo de 2 semanas sin enzalutamida o abiraterona, si corresponde, antes del registro.
13. Un mínimo de 4 semanas de quimioterapia previa, incluidos, entre otros, docetaxel, cabazitaxel, mitoxantrona, carboplatino, cisplatino o estramustina; en su caso, antes de la inscripción.
14. Un mínimo de 4 semanas de cualquier cirugía mayor antes del registro.
15. Capacidad para tragar, retener y absorber medicamentos orales.
16. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
17. Voluntad de abstenerse de beber alcohol o cualquier líquido que contenga alcohol durante la duración del estudio.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan con alguno de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Sujetos sintomáticos que aceptan el tratamiento con terapias sistémicas paliativas o de prolongación de la vida aprobadas, incluida la quimioterapia con docetaxel y cabazitaxel. (Nota: se pueden incluir sujetos que rechacen la quimioterapia o que no presenten síntomas o que necesiten terapias sistémicas estándar de inmediato).
2. Antecedentes conocidos de enfermedad de Wilson o deficiencia de cobre.
3. Hipertensión no controlada (PA sistólica >160 mmHg o PA diastólica > 95 mmHg) u otra afección médica que pudiera poner en peligro la evaluación de la toxicidad en el estudio.
4. Hepatitis viral activa o sintomática o enfermedad hepática crónica.
5. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC).
6. Enfermedad cardiaca clínicamente significativa evidenciada por infarto de miocardio, o eventos trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina grave o inestable, o enfermedad cardiaca clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA) o medición de fracción de eyección cardiaca de < 50% al inicio del estudio .
7. Fibrilación auricular sintomática u otra arritmia cardíaca para la cual la terapia no es estable o requiere cambios en la terapia dentro de 1 mes del inicio del tratamiento. Se permite la fibrilación auricular u otra arritmia cardíaca que sea clínicamente estable con una terapia estable.
8. Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Bazett (QTcB) >480 mseg.
9. Otras neoplasias malignas, excepto cáncer de piel no melanoma, con una probabilidad de muerte de ≥ 30 % dentro de los 24 meses.
10. Administración de un tratamiento en investigación dentro de los 30 días del Ciclo 1, Día 1.
11. Cualquier condición que, en opinión del investigador, impediría la participación en este ensayo.