Heidelberger Studie zu Diabetes und Komplikationen (HEIST-DiC)

Die prospektive Beobachtungsstudie „Heidelberger Studie zu Diabetes und Komplikationen“ soll zeigen, dass Diabetes nach aktueller medizinischer Definition nicht existiert. Ohne Frage gibt es eine Autoimmunerkrankung, die Betazellen in der Bauchspeicheldrüse zerstört, was zu einem absoluten Insulinmangel mit konsekutiv erhöhten Blutzuckerwerten führt. Diese Erkrankung wird als Diabetes mellitus Typ 1 bezeichnet. Eine Insulinbehandlung ist in diesem Zustand unbedingt erforderlich, da ein absoluter Insulinmangel zur Lipolyse mit konsekutiver Ketoazidose und schließlich zum Tod führt. Typ-2-Diabetes hingegen wird allgemein als relativer Insulinmangel mit konsekutiv erhöhten Blutzuckerwerten definiert. Diese Erkrankung wird oft im Zusammenhang mit dem metabolischen Syndrom genannt, das zusätzlich Adipositas, arterielle Hypertonie, Dyslipidämie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen umfasst. Daher teilen sich diese beiden Erkrankungen nur den Namen „Diabetes mellitus“, was „süßer Blutfluss“ bedeutet, also nur ein Symptom beschreibt.

Mehrere interventionelle Studien zielten darauf ab, diabetische Spätkomplikationen (Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie, Mikroangiopathie) zu vermeiden bzw. zu vermindern. Dies gilt sowohl für Typ-1- als auch für Typ-2-Diabetes. Bis heute konnte keine Studie zeigen, dass die Behandlung zur Normalisierung des Blutzuckerspiegels die Entwicklung dieser Komplikationen reduziert oder sogar umkehrt. Darüber hinaus entwickelten mehrere Typ-2-Diabetiker typische diabetische Komplikationen vor der endgültigen Manifestation der eigentlichen Krankheit.

Wir gehen daher davon aus, dass diabetische Spätkomplikationen in keinem primären Zusammenhang mit der Blutzuckerkontrolle stehen, sondern mit anderen Stoffwechselstörungen assoziiert sind. Ein Aspekt sind reaktive Stoffwechselprodukte (Glyoxal, Methylglyoxal, 3-DG), die bei der Glykolyse und Lipolyse im Rahmen der Energiegewinnung von Zellen gebildet werden. Diese Stoffwechselprodukte werden durch bestimmte Enzyme zu Laktat entgiftet. Falls diese Entgiftung beeinträchtigt oder die Produktion dieser Metaboliten erhöht ist, können sich sogenannte Advanced Glycation Endproducts (AGEs) bilden. Darüber hinaus sind im Prozess der Energiegewinnung reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und oxidativer Stress stärker ausgeprägt, was einen direkten Einfluss auf den Zellstoffwechsel haben kann. Diese Wechselwirkung führt zu Entzündungen und DNA-Schäden. Das Überleben der Zellen ist von Abwehrmechanismen abhängig, die genetisch bedingt zu sein scheinen, wobei auch die zelluläre Alterung eine Rolle spielt (zelluläre Seneszenz). Mit zunehmendem Alter verlieren die Zellen diese Abwehrmechanismen gegen diese permanenten Stoffwechselangriffe.

Daher ergeben sich folgende Hypothesen:

1. Diabetes mellitus Typ 2 ist keine eigenständige Erkrankung, sondern eine Spätkomplikation einer Stoffwechselentgleisung
2. Typische „Diabetes-Spätkomplikationen“ beruhen nicht auf einer unzureichenden blutzuckersenkenden Therapie, sondern auf der Grundlage dieses metabolischen Ungleichgewichts und können daher auch ohne manifesten „Diabetes mellitus Typ 2“ jeden Patienten treffen.
3. Diabetes mellitus Typ 1 ist eine Autoimmunerkrankung mit konsekutivem absolutem Insulinmangel, der Manifestation diabetischer Spätkomplikationen liegt jedoch die gleiche metabolische Dysbalance zugrunde (Überschneidung mit Typ 2).

Um diese Hypothesen zu untersuchen, werden die Studienteilnehmer einmal jährlich umfassend auf glykämische Stoffwechsellage und klinische Befunde im Zusammenhang mit mikro- und makrovaskulären diabetischen Komplikationen, sowie reaktiven Metaboliten wie AGEs, ROS, Methylglyoxal und DNA-Schäden sowie weiteren Parametern untersucht Zusammenhang mit zellulärer Seneszenz untersucht werden. Wir werden auch Informationen über Lebensqualität, Wohlbefinden, Depressionen und neuropathische Schmerzen sammeln.

Dies ist die erste Studie dieser Art, die Nicht-Diabetiker, Prädiabetiker und Diabetiker einbezieht und die Möglichkeit bietet, Unterschiede und Gemeinsamkeiten in Bezug auf den Zellstoffwechsel zu untersuchen. Darüber hinaus gibt es unseres Wissens nach keine genaue klinische Charakterisierung der peripheren Nervenfunktion bei Prädiabetikern, obwohl einige dieser Patienten bereits über neuropathische Symptome klagen. Darüber hinaus wird der natürliche klinische Verlauf nicht nur bei Diabetikern, sondern auch bei Prädiabetikern über einen längeren Zeitraum beobachtet. Schließlich können erstmals Veränderungen von Surrogatmarkern über den natürlichen Verlauf von Prädiabetes beobachtet, der Beginn eines Typ-1- oder Typ-2-Diabetes sofort registriert und alle Patienten direkt mit gesunden Kontrollen verglichen werden.