Estudo de Heidelberg sobre Diabetes e Complicações (HEIST-DiC)

O estudo observacional prospectivo intitulado "Estudo de Heidelberg sobre Diabetes e Complicações" foi desenvolvido para mostrar que o diabetes de acordo com a definição médica atual não existe. Sem dúvida, existe uma doença autoimune que destrói as células beta do pâncreas, o que leva à deficiência absoluta de insulina com níveis de glicose no sangue consecutivamente elevados. Esta doença é definida como diabetes mellitus tipo 1. O tratamento com insulina é absolutamente necessário neste estado, uma vez que a deficiência absoluta de insulina leva à lipólise com cetoacidose consecutiva e eventualmente à morte. Por outro lado, o diabetes tipo 2 é geralmente definido como deficiência relativa de insulina com níveis de glicose no sangue consecutivamente elevados. Essa doença é frequentemente mencionada no contexto da síndrome metabólica, que inclui ainda obesidade, hipertensão arterial, dislipidemia e doenças cardiovasculares. Portanto, apenas o nome "diabetes mellitus" é compartilhado por essas duas doenças, que significa "fluxo doce", portanto, apenas descrevendo um sintoma.

Múltiplos estudos de intervenção visaram evitar ou reduzir o desenvolvimento de complicações diabéticas tardias (nefropatia, neuropatia, retinopatia, microangiopatia). Isso vale tanto para o diabetes tipo 1 quanto para o tipo 2. Até o momento, nenhum estudo foi capaz de demonstrar que o tratamento de normalização da glicemia reduz ou mesmo reverte o desenvolvimento dessas complicações. Além disso, vários pacientes diabéticos tipo 2 desenvolveram complicações diabéticas típicas antes da manifestação definitiva da doença real.

Portanto, levantamos a hipótese de que as complicações diabéticas tardias não estão em contexto primário com o controle da glicemia, mas estão associadas a outros distúrbios metabólicos. Um aspecto são os metabólitos reativos (glioxal, metilglioxal, 3-DG), que são formados na glicólise e na lipólise no contexto da produção de energia das células. Esses metabólitos são desintoxicados em lactato por certas enzimas. Caso essa desintoxicação seja comprometida ou a produção desses metabólitos elevada, os chamados produtos finais de glicação avançada (AGEs) podem se formar. Além disso, dentro do processo de produção de energia, as espécies reativas de oxigênio (ROS) e o estresse oxidativo são mais pronunciados, o que pode ter influência direta no metabolismo celular. Essa interação leva à inflamação e danos ao DNA. A sobrevivência das células está dependente de mecanismos de defesa, que parecem ser geneticamente determinados, com o envelhecimento celular também a desempenhar (senescência celular). Com o envelhecimento avançado, as células perdem esses mecanismos de defesa contra esses ataques metabólicos permanentes.

Portanto, surgem as seguintes hipóteses:

1. O diabetes mellitus tipo 2 não é uma doença independente, mas uma complicação tardia do desequilíbrio metabólico
2. As "complicações diabéticas tardias" típicas não se baseiam em terapia insuficiente para redução da glicemia, mas com base nesse desequilíbrio metabólico e, portanto, podem afetar todos os pacientes, mesmo sem "diabetes mellitus tipo 2" manifestado.
3. O diabetes mellitus tipo 1 é uma doença autoimune com deficiência absoluta de insulina consecutiva, porém a manifestação de complicações diabéticas tardias é baseada no mesmo desequilíbrio metabólico (sobreposição com o tipo 2).

A fim de investigar essas hipóteses, os participantes do estudo serão profundamente examinados uma vez por ano em relação ao estado metabólico glicêmico e achados clínicos relacionados a complicações diabéticas micro e macrovasculares. Além disso, metabólitos reativos como AGEs, ROS, metilglioxal e danos ao DNA, bem como outros parâmetros associados à senescência celular serão examinados. Também coletaremos informações sobre qualidade de vida, bem-estar, depressão e dor neuropática.

Este é o primeiro estudo desse tipo a incluir não-diabéticos, pré-diabéticos e diabéticos com a possibilidade de estudar diferenças e pontos comuns em relação ao metabolismo celular. Além disso, até onde sabemos, não há caracterização clínica precisa da função nervosa periférica em pré-diabéticos, embora alguns desses pacientes já se queixem de sintomas neuropáticos. Além disso, o curso clínico natural não só em diabéticos, mas também em pré-diabéticos será observado por um período de tempo mais longo. Finalmente, alterações nos marcadores substitutos ao longo do curso natural do pré-diabetes podem ser observadas pela primeira vez, o início do diabetes tipo 1 ou tipo 2 pode ser registrado imediatamente e todos os pacientes podem ser comparados diretamente com controles saudáveis.