Entwicklung und Validierung eines Selbstbewertungssystems basierend auf einer mobilen App zur Behandlung von Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen (GrASS)

AGHD ist weithin als spezifische klinische Entität anerkannt, und die Therapie mit rekombinantem menschlichem Wachstumshormon (r-hGH) ist seit den 90er Jahren dank ihrer positiven Auswirkungen auf die Körperzusammensetzung, Muskelkraft, Knochenmasse, das kardiovaskuläre Risiko und die körperliche Leistungsfähigkeit der Patienten zu einer Standardpraxis geworden QoL. Alle vorteilhaften Wirkungen von r-hGH bei AGHD-Patienten wurden hauptsächlich in ausgewählten Populationen sowohl durch wenige randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) als auch durch mehrere klinische Studien nachgewiesen. Real-Life-Studien sind ebenfalls verfügbar, aber sie basieren hauptsächlich auf Daten, die in multizentrisch gesponserten Studien wie der Pharmacia & Upjohn International Metabolic Database (KIMS) und dem Hypopituitary Control and Complications Study International Advisory Board (HYPOCCS) gesammelt wurden. Alle diese Beobachtungsstudien leiden unter fehlenden Daten in den Originaldatenbanken und/oder es fehlt ihnen an angemessener Kontrollgruppe (d.h. unbehandelte GHD-Patienten). Gut durchgeführte Real-Life-Studien haben den Vorteil, Informationen über die Langzeitwirkung von Therapien sowie über die Sicherheit, Therapietreue und -persistenz zu liefern. Dementsprechend ist es in der klinischen Praxis üblich, eine Diskrepanz zwischen dem Hormonspiegel und dem subjektiven Wohlbefinden der Patienten zu finden: Einige Personen mit einer ausgewachsenen AGHD berichten über keine Symptome und beginnen nur ungern eine Behandlung, während andere mit einer leichten GHD beginnen erleben eine Verschlechterung ihrer QoL, die sich nach einem GH-Ersatz deutlich verbessert. Dies liegt vor allem daran, dass die klinische Präsentation der AGHD häufig auf unspezifischen Symptomen beruht. In ähnlicher Weise sind individuelle Unterschiede in der Reaktionsfähigkeit auf r-hGH häufige Befunde im wirklichen Leben. Darüber hinaus kann es, wenn andere hormonelle Defizite gleichzeitig bestehen und Patienten mit einer Polytherapie konfrontiert werden müssen, sowohl für Ärzte als auch für Patienten schwierig sein, die Symptome mit der alleinigen AGHD in Verbindung zu bringen und den Nutzen nach der Behandlung zu überprüfen. Schließlich mangelt es an Instrumenten zur Beurteilung der körperlichen Aktivität der Patienten, was ein wichtiger Faktor ist, der bei der Bewertung des Energieniveaus, der Trainingsleistung und des Wohlbefindens berücksichtigt werden muss. Daher verbleibt im realen Leben immer noch eine Lücke hinsichtlich der Messung der bei mit r-hGH behandelten Patienten auftretenden Verbesserungen und der Sensibilisierung von Patienten und Ärzten für diese Veränderungen. Angesichts des Mangels an etablierten Vorhersagefaktoren für das therapeutische Gesamtansprechen hängt die Entscheidung, ob die Behandlung fortgesetzt wird oder nicht, heutzutage häufig vom Verhältnis des wahrgenommenen und erwarteten Nutzens zu den Kosten und Risiken der Behandlung sowie von der anhaltenden Motivation des Patienten ab . Diese Aspekte umfassen auch die Einstellung des Arztes und die Neigung des Patienten, eine r-hGH-Ersatztherapie zu beginnen. Umgekehrt führt der Mangel an Informationen, die nützlich sind, um das individuelle Ansprechen der Patienten auf die Behandlung vorherzusagen, zu einigen klinischen Problemen hinsichtlich der Auswahl von Patienten, die von einer r-hGH-Therapie profitieren können. In Anbetracht der Tatsache, dass die r-hGH-Behandlung eine chronische Therapie ist, die eine tägliche Selbstinjektion erfordert, ist die Langzeit-Compliance in diesem Umfeld immer noch ein erhebliches Problem und wird durch alle oben genannten Probleme beeinflusst. Es wird geschätzt, dass etwa 20 bis 30 % der Patienten die Behandlung dauerhaft oder für längere Zeit abbrechen, was eine objektive Bewertung der therapeutischen Wirkungen erschwert. All diese Aspekte werden durch den Mangel an verfügbaren Instrumenten verstärkt, um die Patientenaufklärung und das Bewusstsein für AGHD zu verbessern.

Die weit verbreitete Verwendung von Smartphone-Anwendungen und tragbaren Geräten bietet eine Gelegenheit, diese Schwierigkeiten im AGHD-Management zu überwinden. Obwohl mehrere Apps zur Überwachung chronischer endokrinologischer Erkrankungen existieren, wurde bisher keine spezifische App bei AGHD getestet.

In einer prospektiven, 24-monatigen, offenen, monozentrischen Studie wird eine interaktive Smartphone-App (MAGHD-App) entwickelt, mit einem integrierten Framework (MAGHD-Framework) verbunden und vor der eigentlichen Validierung an Patienten durch automatische Software-Testverfahren getestet. Anschließend wird es an einer geschätzten Anzahl von 100 AGHD-Patienten validiert; Dieses System wird es ermöglichen, Patienteninformationen und klinische Ergebnisse von HCPs auf einer einzigen virtuellen Plattform zu kombinieren und leicht zugängliche Daten sowohl für AGHD-Patienten als auch für Kliniker bereitzustellen.

Die MAGHD-App und das integrierte MAGHD-Framework werden von DataRiver bereitgestellt, dem Forschungs- und Technologiepartner der Studie, einer Auftragsforschungsorganisation, die von der AIFA (italienische Arzneimittelbehörde) zertifiziert und von der Region Emilia-Romagna als Forschungsinnovationseinrichtung akkreditiert ist. Das MAGHD-Software-Framework ermöglicht die Integration der Daten zur körperlichen Aktivität des Patienten (PA-D), die ständig von tragbaren Geräten (die im zweiten Teil der Studie gemietet und an die Patienten abgegeben werden) erfasst werden, mit patientenbezogenen Ergebnisdaten (ePRO-D). und HCP-Daten (HCP-D):

• PA-D wird über tragbare Geräte erfasst und garantiert die automatische Erfassung von Daten über die Aktivitäten des Patienten im täglichen Leben. Die von den tragbaren Geräten aufgezeichnete PA umfasst: Art der körperlichen Aktivität, tägliche Schrittzahl, tägliche Gehstrecke, täglich verbrannte Kalorien, Schlafdauer, Schlafqualität.
• ePRO-D wird über die MAGHD-App erhoben, die regelmäßig eine kurze Frage generiert, die aus den Elementen validierter Fragebögen extrapoliert wird: AGHDA-Fragebogen und QLS-H-Fragebogen für QoL, Warwick-Edinburgh Mental Well-Being Scale (WEMWBS) für gut -Seinsbewertung, der International Index of Erectile Function Questionnaire (IIEF-15) und der Female Sexual Function Index (FSFI) zur Bewertung der sexuellen Funktion (bei Männern bzw. Frauen), der International Physical Activity Questionnaire (IPAQ) zur Bewertung der körperlichen Aktivität und der Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) zur Bewertung der Schlafqualität. Zusätzliche Informationen über die sexuelle Funktion, das Arbeitsumfeld, Hobbys und die Einhaltung der r-hGH-Therapie (letztere nur in Gruppe 1) werden durch eine einfache Reihe von Fragen aus einem bestimmten Diagramm gesammelt.

Die App zeichnet die Anzahl der Benutzerantworten sowie die fehlenden auf und stellt regelmäßig eine analoge visuelle Zufriedenheitsskala zur Nutzung der MAGHD-App-Usability bereit. Die Patienten werden von der MAGHD-App benachrichtigt, um die regelmäßigen Umfragen umgehend zu beantworten. Die täglichen Umfragen könnten nach einem vordefinierten Zeitintervall ablaufen, um zu verhindern, dass die Teilnehmer sie rückwirkend ausfüllen, wodurch das Risiko von Rückrufverzerrungen verringert wird.

• Zu den HCP-Daten gehören:

  • Daten aus Patientenakte oder Interview: Anagrafische Daten, Anamneseinformationen, Komorbiditäten.
  • Daten, die zu Studienbeginn und bei späteren Besuchen durch körperliche Untersuchung erhoben wurden, anthropometrische Parameter, klinische Daten und Symptome, r-hGH-Therapie (wöchentliche Dosis und Therapiedauer in Monaten), falls andauernd, andere Hormonersatzbehandlungen (und relative Dosierung) im Falle von multiple Hypophysendefizite.
  • Daten, die zu Studienbeginn und bei späteren Besuchen durch klinische (biochemische und radiologische) Untersuchungen erhoben wurden:
• Hypophysenhormon-Serumspiegel (IGF-1, insulinähnliches Wachstumsfaktor-bindendes Protein 3, adrenocorticotropes Hormon, Cortisol, freies 24-Stunden-Urin-Cortisol, schilddrüsenstimulierendes Hormon, freies Thyroxin, freies Triiodthyronin, luteinisierendes Hormon, follikelstimulierendes Hormon, Östradiol und Progesteron (bei Frauen), Testosteron und Sexualhormon-bindendes Globulin (bei Männern), Prolaktin;
• biochemische Werte (Hämoglobin, Hämatokrit, Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten, Nieren- und Leberfunktion, Elektrolyte, Glykämie, TC, HDL-C, LDL-C, Triglyceride, Knochenstoffwechsel);
• Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA)-Scan zur Beurteilung der Körperzusammensetzung, des Knochenmineralgehalts und der Knochenmineraldichte am gesamten Skelett, an der Lendenwirbelsäule und an der Femurstelle.

Die hormonell-biochemischen Daten werden bei jedem Besuch erhoben, während der DEXA-Scan zu Studienbeginn, nach 12 Monaten und am Ende der Studie durchgeführt wird.

PA-D, ePRO-D und HCP-D werden im MAGHD-Framework zusammengeführt, wo sie integriert, analysiert und verwendet werden, um Grafiken und Tabellen zu erstellen, die sowohl für Patienten (in der MAGHD-App) als auch für Ärzte (über ein Überwachungs-Dashboard) sichtbar sind.

Die Patienten erhalten regelmäßig ein Feedback zu: i) %Veränderung ihrer QoL, Wohlbefinden, Schlafqualität, Sexualfunktion und ii) Veränderungen der täglichen körperlichen Aktivitäten. Diese Art von Bericht wird das Bewusstsein des Patienten für die täglichen Veränderungen im Zusammenhang mit seinem klinischen Zustand verbessern. Insbesondere häufiges Feedback zu QoL und Wohlbefinden ermöglicht eine objektivere Bewertung dieser Parameter und minimiert so mögliche Störungen aufgrund von Lebensereignissen, die kurz vor dem Tag des Ausfüllens der Fragebögen aufgetreten sind. Darüber hinaus wird über die MAGHD-App eine Zusammenfassung der klinischen Ergebnisse des Patienten auf einfache grafische Weise bereitgestellt, um Änderungen des Serum-IGF-1- und Lipidprofils mitzuteilen.

Das Projekt wird in 24 Monaten durchgeführt. Die Monate 1-6 konzentrieren sich auf: 1) App-Entwicklung, 2) Integrierte Framework-Entwicklung, 3) App-Testen.

Die Patientenregistrierung und Basisvisiten finden zwischen dem 1. und 6. Monat statt, dann finden in den nächsten 2 Jahren sechsmonatige Besuche (Besuch 1, Besuch 2, Besuch 3 und Besuch 4) statt. In der ersten Phase (12 Monate) werden die rekrutierten Patienten nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung alle sechs Monate gemäß unserer normalen klinischen Praxis ohne Verwendung der App und des tragbaren Geräts nachbeobachtet (Baseline, Visite 1 und Visite 2). Dann werden sie in der Verwendung der MAGHD-App geschult, bevor sie in die zweite Phase (nach 12 Monaten) eintreten, in der sie alle sechs Monate während der Verwendung der App und des tragbaren Geräts (Besuch 3 und Besuch 4) bewertet werden.

HCP-Daten werden sowohl in Phase 1 (übliche Nachsorge ohne Verwendung der MAGHD-App) als auch in Phase 2 (während der Verwendung der MAGHD-App) erhoben. Anamnestische, klinische und biochemische Daten werden bei jedem Besuch erhoben (Ausgangswert, Besuch 2, Besuch 3, Besuch 4), während DEXA-Scan (radiologische Daten) nur zweimal durchgeführt wird (zu Beginn und am Ende des Protokolls).

Alle anderen Daten werden in den beiden aufeinanderfolgenden Phasen unterschiedlich erhoben:

• Daten zu QoL und Wohlbefinden:

  • In Phase 1 werden AGHDA-Fragebogen, QLS-H-Fragebogen und WEMWBS den Patienten in Papierform zu Studienbeginn, Besuch 1 und Besuch 2 verabreicht.
  • In Phase 2 generiert die MAGHD-App regelmäßig eine kurze Frage, die aus den Elementen derselben validierten Fragebögen extrapoliert wird.

• Sexuelle Funktion:

  • In Phase 1 werden den Patienten der IIEF-5-Fragebogen (für Männer) und der FSFI-Fragebogen (für Frauen) zu Beginn, Besuch 1 und Besuch 2 in Papierform verabreicht.
  • In Phase 2 generiert die MAGHD-App regelmäßig eine kurze Frage, die aus den Elementen derselben validierten Fragebögen extrapoliert wird.

• Körperliche Aktivität und Schlafqualität:

  • In Phase 1 wird die körperliche Aktivität durch den IPAQ-Fragebogen und die Schlafqualität durch den PSQI-Fragebogen bewertet; beide werden den Patienten in Papierform zu Studienbeginn, Visite 1 und Visite 2 verabreicht.
  • In Phase 2 wird die MAGHD App regelmäßig eine kurze Frage generieren, die aus den Elementen der gleichen validierten Fragebögen extrapoliert wird; Daten zu körperlicher Aktivität und Schlafqualität werden auch automatisch über tragbare Geräte erfasst.

• Zusätzliche Angaben zu Sexualfunktion, Arbeitsumfeld, Hobbies und Adhärenz zur r-hGH-Therapie (letzteres nur in Gruppe 1):

  • In Phase 1 werden diese Aspekte zu Studienbeginn, Besuch 1 und Besuch 2 anhand eines speziellen Diagramms in Papierform bewertet.
  • In Phase 2 werden dieselben Fragen über die MAGHD-App gesendet.