Sviluppo e convalida di un sistema di autovalutazione basato su un'app mobile per gestire il deficit di ormone della crescita negli adulti (GrASS)

L'AGHD è ampiamente riconosciuta come un'entità clinica specifica e la terapia con ormone della crescita umano ricombinante (r-hGH) è diventata una pratica standard dagli anni '90 grazie ai suoi effetti benefici sulla composizione corporea, forza muscolare, massa ossea, rischio cardiovascolare e capacità di esercizio dei pazienti e QoL. Tutti gli effetti benefici di r-hGH nei pazienti con AGHD sono stati stabiliti principalmente su popolazioni selezionate sia da pochi studi randomizzati controllati (RCT) sia da diversi studi clinici. Sono disponibili anche studi sulla vita reale, ma si basano principalmente su dati raccolti attraverso studi multicentrici sponsorizzati come il Pharmacia & Upjohn International Metabolic Database (KIMS) e l'Hypopituitary Control and Complications Study International Advisory Board (HYPOCCS). Tutti questi studi osservazionali presentano dati mancanti nei database originali e/o mancano di un gruppo di controllo adeguato (ad es. pazienti affetti da GHD non trattati). Studi di vita reale ben condotti hanno il vantaggio di fornire informazioni sugli effetti a lungo termine delle terapie, nonché sulla sicurezza, l'aderenza e la persistenza alla terapia. Di conseguenza, nella pratica clinica è comune riscontrare una disparità tra i livelli ormonali e il benessere soggettivo dei pazienti: alcuni individui con AGHD conclamata non riferiscono alcun sintomo e risultano riluttanti ad iniziare un trattamento, mentre altri con GHD lieve sperimentano un deterioramento della loro QoL che migliora profondamente dopo la sostituzione con GH. Ciò è dovuto principalmente al fatto che la presentazione clinica dell'AGHD è spesso basata su sintomi aspecifici. Allo stesso modo, le differenze individuali nella risposta all'r-hGH sono risultati comuni nella vita reale. Inoltre, quando coesistono altri deficit ormonali e i pazienti devono affrontare una politerapia, può essere difficile sia per i medici che per i pazienti correlare i sintomi alla sola AGHD e verificare i benefici dopo il trattamento. Infine, mancano strumenti per valutare l'attività fisica dei pazienti, che è un fattore importante da considerare quando si valutano i livelli di energia, le prestazioni fisiche e il benessere. Pertanto, rimane ancora una lacuna nel contesto della vita reale riguardo a come misurare i miglioramenti che si verificano nei pazienti trattati con r-hGH e come rendere i pazienti e i medici più consapevoli di questi cambiamenti. Al giorno d'oggi, considerando la carenza di fattori predittivi stabiliti per la risposta terapeutica complessiva, la decisione di continuare o meno il trattamento dipende spesso dal rapporto tra benefici percepiti e attesi rispetto al costo e ai rischi del trattamento, nonché dalla persistente motivazione del paziente . Questi aspetti coinvolgono anche l'atteggiamento del medico e la propensione del paziente ad iniziare la terapia sostitutiva con r-hGH. Viceversa la mancanza di informazioni utili a prevedere la risposta individuale dei pazienti al trattamento pone alcuni problemi clinici su come selezionare i pazienti che possono trarre beneficio dalla terapia con r-hGH. Considerando che il trattamento con r-hGH è una terapia cronica che richiede un'autoiniezione giornaliera, la compliance a lungo termine è ancora un problema considerevole in questo contesto ed è influenzata da tutti i problemi sopra menzionati. Si stima che circa il 20-30% dei pazienti interrompa il trattamento, definitivamente o per periodi prolungati, rendendo quindi difficile una valutazione obiettiva degli effetti terapeutici. Tutti questi aspetti sono esaltati dalla scarsità di strumenti disponibili per migliorare l'educazione e la consapevolezza dei pazienti sull'AGHD.

L'uso diffuso di applicazioni per smartphone e dispositivi indossabili rappresenta un'opportunità per superare queste difficoltà nella gestione dell'AGHD. Sebbene esistano diverse app per monitorare le malattie endocrinologiche croniche, finora nessuna app specifica è stata testata in AGHD.

In uno studio prospettico, monocentrico, in aperto, della durata di 24 mesi, verrà sviluppata un'app interattiva per smartphone (MAGHD App), collegata a un framework integrato (MAGHD Framework) e testata mediante procedure di test software automatiche prima della reale validazione sui pazienti. Successivamente sarà validato su un numero stimato di 100 pazienti affetti da AGHD; questo sistema consentirà di combinare le informazioni dei pazienti e gli esiti clinici degli operatori sanitari in un'unica piattaforma virtuale e di restituire dati facilmente accessibili sia ai pazienti con AGHD che ai medici.

L'App MAGHD e il Framework MAGHD integrato saranno forniti da DataRiver, Partner tecnologico e di ricerca dello studio, che è un Contract Research Organisation certificato dall'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) e accreditato come Research Innovation Institution dalla Regione Emilia Romagna. Il framework software MAGHD consentirà di integrare i dati sull'attività fisica del paziente (PA-D), costantemente raccolti dai dispositivi indossabili (che saranno noleggiati e forniti ai pazienti nella seconda parte dello studio), con i dati sugli esiti relativi al paziente (ePRO-D) e dati HCP (HCP-D):

• PA-D sarà ottenuto attraverso dispositivi indossabili e garantirà la raccolta automatica dei dati relativi alle attività quotidiane dei pazienti. La PA registrata dai dispositivi indossabili includerà: tipo di attività fisica, numero di passi giornalieri, distanza percorsa quotidianamente, calorie giornaliere bruciate, durata del sonno, qualità del sonno.
• ePRO-D sarà raccolto tramite l'App MAGHD, che genererà periodicamente una breve domanda estrapolata dagli item dei questionari validati: questionario AGHDA e questionario QLS-H per QoL, Warwick-Edinburgh Mental Well-Being Scale (WEMWBS) per bene -in fase di valutazione, l'International Index of Erectile Function Questionnaire (IIEF-15) e l'Indice della funzione sessuale femminile (FSFI) per la valutazione della funzione sessuale (rispettivamente negli uomini e nelle donne), l'International Physical Activity Questionnaire (IPAQ) per la valutazione dell'attività fisica e il Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) per la valutazione della qualità del sonno. Ulteriori informazioni sulla funzione sessuale, l'ambiente di lavoro, gli hobby e l'adesione alla terapia con r-hGH (quest'ultima solo nel gruppo 1) saranno raccolte attraverso una semplice serie di domande tratte da un'apposita scheda.

L'App registrerà il numero delle risposte degli utenti così come quelle mancanti e fornirà periodicamente una scala analogica di soddisfazione visiva sull'utilizzo dell'usabilità dell'App MAGHD. I pazienti saranno avvisati dall'app MAGHD per rispondere prontamente ai sondaggi periodici. I sondaggi giornalieri potrebbero scadere dopo un intervallo di tempo predefinito per impedire ai partecipanti di completarli in modo retrospettivo, riducendo il rischio di bias di richiamo.

• I dati HCP includeranno:

  • Dati ricavati dalla cartella clinica o da colloquio: dati anagrafici, dati anamnestici, comorbidità.
  • Dati rilevati al basale e alle visite successive mediante esame obiettivo, parametri antropometrici, dati clinici e sintomi, terapia con r-hGH (dose settimanale e durata della terapia in mesi), se in corso, altri trattamenti ormonali sostitutivi (e relativo dosaggio) in caso di molteplici deficit ipofisari.
  • Dati ottenuti al basale e alle successive visite da esami clinici (biochimici e radiologici):
• livelli sierici di ormoni ipofisari (IGF-1, proteina legante il fattore di crescita insulino-simile 3, ormone adrenocorticotropo, cortisolo, cortisolo libero urinario delle 24 ore, ormone stimolante la tiroide, tiroxina libera, triiodotironina libera, ormone luteinizzante, ormone follicolo-stimolante, estradiolo e progesterone (nelle femmine), testosterone e globulina legante gli ormoni sessuali (negli uomini), prolattina;
• valori biochimici (emoglobina, ematocrito, eritrociti, leucociti, piastrine, funzione renale ed epatica, elettroliti, glicemia, CT, HDL-C, LDL-C, trigliceridi, metabolismo osseo);
• scansione di assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA) per valutare la composizione corporea, il contenuto minerale osseo e la densità minerale ossea su tutto lo scheletro, in sede lombare e in sede femorale.

I dati ormonali-biochimici saranno raccolti ad ogni visita, mentre la scansione DEXA sarà eseguita al basale, a 12 mesi e alla fine dello studio.

PA-D, ePRO-D e HCP-D convergeranno nel MAGHD Framework dove saranno integrati, analizzati e utilizzati per creare grafici e tabelle visibili sia ai pazienti (nell'app MAGHD) che ai medici (tramite un dashboard di monitoraggio).

I pazienti riceveranno periodicamente un feedback riguardante: i) variazione % della loro QoL, benessere, qualità del sonno, funzione sessuale e ii) cambiamenti nelle attività fisiche quotidiane. Questo tipo di report aumenterà la consapevolezza del paziente sui cambiamenti quotidiani legati alla sua condizione clinica. In particolare, frequenti feedback su QoL e benessere forniranno una valutazione più obiettiva di questi parametri, riducendo così al minimo possibili interferenze dovute ad eventi della vita accaduti in prossimità del giorno in cui i questionari vengono compilati. Inoltre, un riepilogo degli esiti clinici del paziente verrà fornito tramite l'app MAGHD in modo grafico semplice al fine di comunicare i cambiamenti dell'IGF-1 sierico e del profilo lipidico.

Il progetto sarà realizzato in 24 mesi. I mesi 1-6 si concentreranno su: 1) Sviluppo di app, 2) Sviluppo di framework integrato, 3) Test di app.

L'arruolamento dei pazienti e le visite di riferimento avverranno tra i mesi 1 e 6, quindi le visite semestrali (visita 1, visita 2, visita 3 e visita 4) si svolgeranno nei prossimi 2 anni. Nella prima fase (12 mesi) i pazienti reclutati, dopo aver firmato il consenso informato, saranno seguiti ogni sei mesi secondo la nostra normale pratica clinica senza utilizzare l'App e il dispositivo indossabile (basale, visita 1 e visita 2). Quindi verranno formati per utilizzare l'app MAGHD prima di entrare nella seconda fase (dopo 12 mesi), in cui saranno valutati ogni sei mesi durante l'utilizzo dell'app e del dispositivo indossabile (visita 3 e visita 4).

I dati degli operatori sanitari saranno raccolti sia nella fase 1 (normale follow-up senza l'uso dell'app MAGHD) sia nella fase 2 (durante l'uso dell'app MAGHD). I dati anamnestici, clinici e biochimici verranno raccolti ad ogni visita (basale, visita 2, visita 3, visita 4), mentre la scansione DEXA (dati radiologici) verrà eseguita solo due volte (al basale e alla fine del protocollo).

Tutti gli altri dati verranno raccolti in modo diverso nelle due fasi consecutive:

• QoL e dati sul benessere:

  • Nella Fase 1 il questionario AGHDA, il questionario QLS-H e il WEMWBS saranno somministrati ai pazienti in formato cartaceo al basale, alla visita 1 e alla visita 2.
  • Nella Fase 2 MAGHD App genererà periodicamente una breve domanda estrapolata dagli item degli stessi questionari validati.

• Funzione sessuale:

  • Nella fase 1 il questionario IIEF-5 (per gli uomini) e il questionario FSFI (per le donne) saranno somministrati ai pazienti in formato cartaceo al basale, visita 1 e visita 2.
  • Nella Fase 2 MAGHD App genererà periodicamente una breve domanda estrapolata dagli item degli stessi questionari validati.

• Attività fisica e qualità del sonno:

  • Nella Fase 1 verrà valutata l'attività fisica attraverso il questionario IPAQ e la qualità del sonno attraverso il questionario PSQI; entrambi saranno somministrati ai pazienti in forma cartacea al basale, visita 1 e visita 2.
  • Nella Fase 2 MAGHD App genererà periodicamente una breve domanda estrapolata dagli item degli stessi questionari validati; anche i dati sull'attività fisica e sulla qualità del sonno saranno raccolti automaticamente tramite dispositivi indossabili.

• Ulteriori informazioni su funzione sessuale, ambiente di lavoro, hobby e aderenza alla terapia con r-hGH (quest'ultima solo nel Gruppo 1):

  • Nella Fase 1 questi aspetti saranno valutati al basale, visita 1 e visita 2, attraverso un'apposita scheda in formato cartaceo.
  • Nella Fase 2 le stesse domande verranno inviate tramite l'App MAGHD.