Tolvaptan-Octreotid-LAR-Kombination bei ADPKD (TOOL)
Eine Phase-II-Pilotstudie mit einem prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Cross-Over-Design zur Bewertung der Kurzzeitwirkungen von Tolvaptan plus Placebo vs. Tolvaptan plus Octreotid-LAR-Kombinationstherapie bei ADPKD-Patienten mit normaler Nierenfunktion oder Hyperfiltration
Die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist weltweit eine der Hauptursachen für Nierenerkrankungen im Endstadium (ESKD). Erhöhte Spiegel von 3', 5'-cyclischem AMP (cAMP) spielen eine zentrale Rolle in der Pathogenese und dem Fortschreiten der Krankheit. Vasopressin-Antagonisten und Somatostatin-Analoga, die indirekt die Adenylcyclase-6-Aktivität reduzieren, haben in experimentellen Modellen von ADPKD festgestellt, dass sie die renale tubuläre Zellproliferation und das Zystenwachstum deutlich reduzieren. In Kombination zeigen die beiden Behandlungen einen klaren additiven Effekt und können das renale zystische und fibrotische Volumen sowie die cAMP-Spiegel auf Wildtypspiegel signifikant reduzieren.
Der Vasopressin-Antagonist Tolvaptan und das Somatostatin-Analogon Octreotid haben auch bei Erkrankungen des Menschen eine ähnliche renoprotektive Wirkung.
Beide Medikamente verlangsamen effektiv das Wachstum des Gesamtnieren- und Zystenvolumens (TKV bzw. TCV) und den Rückgang der glomerulären Filtrationsrate (GFR) bei Patienten mit ADPKD. Die kurzfristige Wirkung beider Medikamente scheint größer zu sein, wenn die GFR normal oder sogar höher als normal ist und die Nierenvolumina noch relativ stabil sind. Auf der Grundlage experimenteller Daten ist es denkbar, dass Tolvaptan und Octreotid LAR auch bei Erkrankungen des Menschen eine additive Wirkung haben sollten, sowohl während der Erstbehandlung als auch langfristig. Um die Arbeitshypothese einer zusätzlichen kurzfristigen Wirkung von Tolvaptan und Octreotid zu untersuchen, schlagen wir vor, eine explorative, randomisierte, placebokontrollierte klinische Pilotstudie mit einem Cross-Over-Design durchzuführen, um die kurzfristigen Wirkungen einer Tolvaptan-Monotherapie zu vergleichen und Tolvaptan plus Octreotid LAR-Kombinationstherapie auf TKV, wie durch MRT beurteilt, und auf GFR, wie direkt durch die Iohexol-Plasma-Clearance-Technik bei ADPKD-Patienten mit normaler (80 bis 120 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktion oder sogar Nierenhyperfiltration (GFR ≥120 ml/min/1,73m2).
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Bergamo
-
Ranica, Bergamo, Italien, 24020
- CRC per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Erwachsene (> 18 Jahre alte) Männer und Frauen mit einer klinischen und ultrasonographischen Diagnose von ADPKD;
- Serumkreatinin < 1,0 mg/dl (bei Männern) und < 1,2 mg/dl (bei Frauen) und Veränderungen des Serumkreatinins (und der Kreatinin-Clearance, sofern verfügbar) < 30 % in den letzten sechs Monaten;
- Kreatinin-Clearance > 80 ml/min/1,73 m2 gemessen im Abstand von ein bis zwei Wochen während der Vorscreening-Periode;
- GFR ≥ 80 ml/min/1,73 m2 (durch Iohexol-Plasma-Clearance-Technik) beim Screening und bei Ausgangsuntersuchungen;
- TKV im Bereich zwischen 1000 und 2000 ml beim Screening (durch Ultraschallbildgebung) und bei Baseline-Bewertungen (durch MRT);
- Weibliche Teilnehmer müssen nicht gebärfähig sein oder einer Abstinenz zustimmen oder eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden;
- Schriftliche Einverständniserklärung.
Ausschlusskriterien:
- Patienten mit gleichzeitiger systemischer, renaler Parenchym- oder Harnwegserkrankung;
- Diabetes;
- Offensichtliche Proteinurie (Proteinausscheidungsrate im Urin > 1 g/24 Stunden);
- Abnormale Urinanalyse, die auf eine begleitende, klinisch signifikante glomeruläre Erkrankung, Harnwegslithiasis, Infektion oder Obstruktion, Gallengangslithiasis oder -obstruktion hindeutet;
- Hämorrhagische oder komplizierte Zysten, die Nierenfunktion und -volumen akut beeinträchtigen können;
- QT-bezogene EKG-Anomalien;
- Krebs und schwere systemische Erkrankungen, die den Abschluss der geplanten Nachsorge verhindern oder die Datenerfassung oder -interpretation beeinträchtigen könnten;
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff von IMP oder einen der sonstigen Bestandteile oder gegen Benzazepin oder Benzazepin-Derivate;
- Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die die glomeruläre Hämodynamik während der drei Monate vor Beginn der Studie beeinflussen können (einschließlich ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorblocker, Aldosteronantagonisten und nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente);
- Erhöhte Leberenzymwerte und/oder Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung vor Behandlungsbeginn, die die Voraussetzungen für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan erfüllen
- Patienten mit Anurie, Volumenmangel und Hypernatriämie
- Patienten, die Durst nicht wahrnehmen oder darauf reagieren können
- Ferromagnetische Prothese, Aneurysma-Clips, schwere Klaustrophobie oder andere Kontraindikationen für die MRT-Untersuchung;
- Psychiatrische Störungen und alle Zustände, die ein vollständiges Verständnis der Zwecke und Risiken der Studie verhindern könnten;
- Schwanger oder stillend;
- Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
- Maskierung: Vervierfachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Tolvaptan plus Octreotid LAR / Tolvaptan plus Placebo
Die Patienten erhalten eine erste 4-wöchige Behandlungsphase mit Tolvaptan bis zu 120 mg/Tag, je nach Verträglichkeit, und eine Einzeldosis Octreotid LAR (zwei 20-mg-i.m.-Injektionen).
Dann wechselt jeder Patient nach einer Auswaschphase in den anderen Behandlungsarm für eine zweite 4-wöchige Behandlungsperiode mit Tolvaptan plus einer Einzeldosis Placebo (zwei i.m.-Injektionen einer 0,9%igen NaCl-Lösung).
|
Beginnend mit Morgen- und Nachmittagsdosen von 45 bzw. 15 mg, die je nach Verträglichkeit alle zwei Tage auf 60 bzw. 30 mg und dann auf 90 bzw. 30 mg erhöht werden.
Andere Namen:
Eine Einzeldosis von zwei 20 mg i.m. Injektionen.
Andere Namen:
Eine Einzeldosis von zwei 20 mg i.m. Injektionen.
Andere Namen:
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Experimental: Tolvaptan plus Placebo/Tolvaptan plus Octreotid LAR
Die Patienten erhalten eine erste 4-wöchige Behandlungsphase mit Tolvaptan bis zu 120 mg/Tag, je nach Verträglichkeit, und eine Einzeldosis Placebo (zwei i.m.-Injektionen einer 0,9 %igen NaCl-Lösung).
Dann wechselt jeder Patient nach einer Auswaschphase in den anderen Behandlungsarm für eine zweite 4-wöchige Behandlungsperiode mit Tolvaptan plus einer Einzeldosis Octreotid LAR (zwei 20-mg-i.m.-Injektionen).
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Beginnend mit Morgen- und Nachmittagsdosen von 45 bzw. 15 mg, die je nach Verträglichkeit alle zwei Tage auf 60 bzw. 30 mg und dann auf 90 bzw. 30 mg erhöht werden.
Andere Namen:
Eine Einzeldosis von zwei 20 mg i.m. Injektionen.
Andere Namen:
Eine Einzeldosis von zwei 20 mg i.m. Injektionen.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
Zeitfenster: Änderungen ab 4 Wochen vor der Randomisierung zu Studienbeginn, 1, 4, 8, 9, 12 und 16 Wochen nach der Randomisierung.
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Die GFR wird mit der Iohexol-Plasma-Clearance-Technik bestimmt
|
Änderungen ab 4 Wochen vor der Randomisierung zu Studienbeginn, 1, 4, 8, 9, 12 und 16 Wochen nach der Randomisierung.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Gesamtnierenvolumen (TKV)
Zeitfenster: Änderungen gegenüber dem Ausgangswert 4, 8, 12 und 16 Wochen nach der Randomisierung.
|
TKV wird durch Magnetresonanztomographie (MRT) beurteilt
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Änderungen gegenüber dem Ausgangswert 4, 8, 12 und 16 Wochen nach der Randomisierung.
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Studienstuhl: Giuseppe Remuzzi, MD, CRC per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Urologische Erkrankungen
- Angeborene Anomalien
- Genetische Krankheiten, angeboren
- Anomalien, mehrere
- Nierenerkrankungen, Zystische
- Ziliopathien
- Nierenerkrankungen
- Polyzystische Nierenerkrankungen
- Polyzystische Niere, autosomal dominant
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antineoplastische Mittel
- Magen-Darm-Mittel
- Antineoplastische Mittel, hormonell
- Natriuretische Mittel
- Antidiuretische Hormonrezeptorantagonisten
- Octreotid
- Tolvaptan
Andere Studien-ID-Nummern
- TOOL
- 2017-004701-40 (EudraCT-Nummer)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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