Bewertung der Auswirkungen von Meropenem-Vaborbactam auf QT/QTc bei gesunden Freiwilligen

Einschlusskriterien:

1. Männliches oder weibliches Subjekt zwischen 18 und 55 Jahren einschließlich, mit einem Body-Mass-Index (BMI) ≥18 bis ≤33 Kilogramm (kg)/m2.

2. Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Zu den akzeptierten Methoden der Empfängnisverhütung gehören: mechanische Produkte (z. B. Intrauterinpessar) oder Doppelbarrierenmethoden (z. B. Diaphragma, Kondome, Portiokappe) mit Spermizid oder hormonellen Kontrazeptiva (d. h. orale, implantierte oder injizierbare Hormone zur Empfängnisverhütung) oder Abstinenz. Orale Kontrazeptiva müssen zusammen mit einer zweiten Verhütungsmethode angewendet werden. Wenn die Patientin einen männlichen Partner hat, der sich einer Vasektomie unterzogen hat, muss zusätzlich eine Form der medizinisch akzeptablen Empfängnisverhütung (Kondom oder Spermizid) angewendet werden. Das Verständnis der Versuchsperson für diese Anforderung muss vom Ermittler dokumentiert werden.

   Männer mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine hochwirksame, medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung vom Screening-Zeitraum bis 30 Tage nach der letzten Dosis anzuwenden. Männer mit gebärfähigen Partnerinnen, die selbst chirurgisch steril sind (Status nach Vasektomie), müssen der Verwendung von Kondomen mit Spermizid über den gleichen Zeitraum zustimmen. Männliche Probanden müssen zustimmen, die oben genannten Verhütungsmethoden für 30 Tage nach der letzten Dosis zu praktizieren. Männer müssen zustimmen, 30 Tage nach der letzten Dosis kein Sperma zu spenden.

3. Stabile Gesundheit basierend auf keinen klinisch signifikanten Befunden in der Krankengeschichte, körperlichen Untersuchung oder klinischen Labortestergebnissen beim Screening und vor der Verabreichung des Studienmedikaments (wie vom Prüfarzt festgestellt und dokumentiert).
4. Bereit, alle Studienaktivitäten und -verfahren einzuhalten und vor Studienverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Beta-Lactam-Antibiotika (einschließlich Meropenem), Fluorchinolon-Antibiotika (einschließlich Moxifloxacin) oder Vaborbactam.
2. Ein nicht interpretierbares oder abnormales Screening-Elektrokardiogramm (EKG), das auf einen atrioventrikulären Block zweiten oder dritten Grades hinweist, oder einen anderen Rhythmus als den Sinusrhythmus, der vom Prüfarzt als klinisch signifikant interpretiert wird, oder eines oder mehrere der folgenden: QRS-Intervall > 110 Millisekunden (ms ); QTcF >430 ms (Männer) und >450 ms (Frauen); PR-Intervall >200 ms; Herzfrequenz (HR) < 50 Schläge pro Minute (bpm); oder >90 bpm.
3. Vorgeschichte von Risikofaktoren für Torsades de Pointes, einschließlich ungeklärter Synkope, bekanntem Long-QT-Syndrom, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Angina pectoris. Die Probanden werden auch ausgeschlossen, wenn in der Familienanamnese ein Long-QT-Syndrom oder Brugada-Syndrom oder ein ungeklärter plötzlicher Tod aufgetreten ist.
4. Der Proband hat klinisch relevante Anomalien, wie vom Ermittler festgestellt, in den Laborergebnissen beim Screening oder bei der Aufnahme jedes Studienzeitraums
5. Serumkalium, Serummagnesium oder Albumin-korrigiertes Kalzium niedriger als die untere Grenze des Normalwerts für das Referenzlabor beim Screening oder bei der Aufnahme jedes Studienzeitraums. Calcium wird anhand der folgenden Formel um Albumin korrigiert: Korrigiertes Calcium = (0,8 * (normales Albumin – Pt-Albumin)) + Serum-Ca, wobei normales Albumin 4,0 g/dL beträgt.
6. Hämoglobin und Hämatokrit niedriger als die untere Normgrenze für das Referenzlabor beim Screening.
7. Das Subjekt hat abnormale Leberfunktionstests: Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST] oder Bilirubin größer als das 1,2-fache der Obergrenzen des Normalwerts beim Screening.
8. Vorgeschichte von Störungen des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich Krämpfen.
9. Ein anhaltender systolischer Blutdruck in Rückenlage > 140 mmHg oder < 90 mmHg oder ein diastolischer Blutdruck in Rückenlage > 90 mmHg oder < 50 mmHg beim Screening oder Check-in (Tag -1). Der Blutdruck kann einmal in Rückenlage erneut gemessen werden. Die Blutdruckanomalie gilt als anhaltend, wenn entweder der systolische oder der diastolische Druckwert nach 2 Bewertungen außerhalb der angegebenen Grenzen liegen; in diesem Fall sollte der Proband nicht randomisiert werden.
10. Beeinträchtigte Nierenfunktion, nachgewiesen durch die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <50.
11. Instabile kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder Herzrhythmusstörungen.
12. Geschichte des erworbenen Immunschwächesyndroms oder Geschichte eines positiven Testergebnisses für das humane Immunschwächevirus (HIV), Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) beim Screening.
13. Positiver Drogen-, Alkohol- oder Tabakscreening.
14. Klinisch signifikante Erkrankung, einschließlich viraler Syndrome innerhalb von 3 Wochen nach Einnahme.
15. Frauen, die schwanger sind (oder eine Schwangerschaft innerhalb der nächsten 6 Monate planen) oder derzeit stillen. Vor der Aufnahme in die Studie ist ein negativer Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
16. Teilnahme an einer anderen Prüfpräparat- oder Gerätestudie oder Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der Dosierung. Jeder Proband, der an Phase Eins dieser Studie teilgenommen hat, ist nicht berechtigt, an Phase Zwei teilzunehmen.
17. Konsumiert mehr als 28 Einheiten Ethanol pro Woche zu irgendeinem Zeitpunkt in den 6 Monaten vor der Dosierung (1 Einheit Ethanol entspricht 8 Unzen Bier, 4 Unzen Wein oder 1 Unze Spirituosen) oder Vorgeschichte von Alkoholismus und/oder Drogen /Chemikalienmissbrauch.
18. Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten (mit Ausnahme von oralen Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien), einschließlich nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente oder Sucralfat und Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT/QTc-Intervall verlängern, oder natürliche Gesundheitsprodukte/Kräuterpräparate innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten ( je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Dosierung des Studienmedikaments oder Verwendung eines rezeptfreien (OTC) Medikaments (außer Paracetamol), Vitaminen oder Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Omega-3-Fischölen) innerhalb von 7 Tagen vor der Dosierung des Studienmedikaments.
19. Verwendung von Alkohol, Koffein oder xanthinhaltigen Produkten, Sevilla-Orangen (sauer), Grapefruit oder Grapefruitsaft innerhalb von 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
20. Aktuelle Verwendung oder hat tabak- oder nikotinhaltige Produkte (z. B. Zigaretten, Zigarren, Kautabak, Schnupftabak usw.) 30 Tage vor der Dosierung des Studienmedikaments verwendet.
21. Anstrengende Aktivität (z. B. Sport) ab 96 Stunden (4 Tage) vor Eintritt in die klinische Forschungseinheit und während der gesamten Studie (bis zur Durchführung des letzten Nachsorgegesprächs).
22. Mehr als 500 Milliliter (ml) Blut oder signifikanter Blutverlust innerhalb von 60 Tagen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung gespendet.
23. Jeder andere medizinische, psychologische oder soziale Zustand, der nach Meinung des Hauptprüfarztes oder des medizinischen Monitors den Probanden daran hindern würde, vollständig an der Studie teilzunehmen, ein Problem für die Einhaltung der Studie darstellen würde oder ein Sicherheitsrisiko für die darstellen würde Thema.
24. Ein Mitarbeiter des Prüfers oder Studienzentrums mit direkter Beteiligung an der vorgeschlagenen Studie oder anderen Studien unter der Leitung dieses Prüfers oder Studienzentrums sowie ein Familienmitglied des Mitarbeiters oder Prüfers.