Eine Studie zu ASP1948, die auf einen immunmodulatorischen Rezeptor als Einzelwirkstoff und in Kombination mit einem PD-1-Inhibitor (Nivolumab oder Pembrolizumab) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren abzielt

Einschlusskriterien:

• Das Subjekt hat eine lokal fortgeschrittene (nicht resezierbare) oder metastasierte Malignität eines soliden Tumors (keine Begrenzung der Anzahl früherer Behandlungsschemata), die durch verfügbare pathologische Aufzeichnungen oder eine aktuelle Biopsie bestätigt wird, und hat alle Standardtherapien erhalten (es sei denn, die Therapie ist kontraindiziert oder nicht tolerierbar) als klinischen Nutzen empfunden.
• Der Proband hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Die letzte Dosis einer vorherigen antineoplastischen Therapie des Probanden, einschließlich einer Immuntherapie, war mindestens 21 Tage vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments. Ein Proband mit epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) oder anaplastischer Lymphomkinase (ALK)-Mutation-positivem NSCLC darf bis 4 Tage vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments auf EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) oder ALK-Inhibitor-Therapie bleiben.
• Der Proband hat mindestens 14 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine Strahlentherapie (einschließlich stereotaktischer Radiochirurgie) abgeschlossen.

• - Subjekt mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) (positiver Scan und / oder Weichteilerkrankung, dokumentiert durch Computertomographie / Magnetresonanztomographie) erfüllt beide der folgenden Bedingungen:

  • Das Subjekt hat beim Screening Serum-Testosteron ≤ 50 ng/dL.
  • Der Proband hatte eine Orchiektomie oder plant, die Androgendeprivationstherapie (ADT) für die Dauer der Studienbehandlung fortzusetzen.
• Das Subjekt hat eine angemessene Organfunktion, wie durch Laborwerte angezeigt. (Wenn ein Proband kürzlich eine Bluttransfusion erhalten hat, müssen die Labortests ≥ 28 Tage nach einer Bluttransfusion durchgeführt werden.) Die Patienten können eine stabile Erythropoetin-Dosis erhalten (≥ ungefähr 3 Monate). Hinweis: Wachstumsfaktoren, koloniestimulierende Faktoren sind im Screening-Zeitraum nicht erlaubt.

• Weibliche Versuchsperson muss entweder:

  • Nicht gebärfähig sein: postmenopausal (definiert als mindestens 1 Jahr ohne Menstruation, für die es keine andere offensichtliche pathologische oder physiologische Ursache gibt) vor dem Screening, oder; dokumentiert chirurgisch steril (z. B. Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie).
  • Oder, wenn Sie gebärfähig sind: Stimmen Sie zu, während der Studienbehandlung und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht zu versuchen, schwanger zu werden; und einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest vor der Verabreichung des Studienmedikaments haben; und wenn Sie heterosexuell aktiv sind, stimmen Sie zu, ab dem Screening und während der gesamten Studienbehandlung und 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments konsequent 1 Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung zu verwenden.
• Weibliche Probanden müssen zustimmen, ab dem Screening und während der gesamten Studienbehandlung und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht zu stillen.
• Weibliche Probanden dürfen ab dem Screening und während der gesamten Studienbehandlung und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden.

• Ein sexuell aktives männliches Subjekt mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist förderfähig, wenn:

  • Der männliche Proband erklärt sich damit einverstanden, ab dem Screening ein Kondom für Männer zu verwenden und dies während der gesamten Studienbehandlung und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienarzneimittels fortzusetzen.
  • Der männliche Proband hatte keine Vasektomie oder ist nicht steril, wie unten definiert, und die Partnerin(en) des Probanden verwenden 1 Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung, beginnend mit dem Screening und während der gesamten Studienbehandlung und für 6 Monate nach der Abschlussstudie Medikamentengabe.
• Männliche Probanden dürfen ab dem Screening und während der gesamten Studienbehandlung sowie für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma spenden.
• Männliche Probanden mit schwangeren oder stillenden Partner(n) müssen zustimmen, abstinent zu bleiben oder ein Kondom für die Dauer der Schwangerschaft oder Stillzeit des Partners während der gesamten Studienbehandlung und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zu verwenden.
• Der Proband stimmt zu, nicht an einer anderen interventionellen Studie teilzunehmen, während er das Studienmedikament erhält (Probanden, die sich derzeit in der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen klinischen Studie befinden, sind zulässig).

Zusätzliche Einschlusskriterien für Fächer in den Erweiterungskohorten:

• Das Subjekt hat mindestens 1 messbare Läsion gemäß RECIST 1.1. Die messbare Läsion muss außerhalb des Strahlungsfeldes liegen, wenn der Proband zuvor eine Strahlentherapie erhalten hat. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde. Patienten mit mCRPC, die keine messbaren Läsionen haben, müssen mindestens 1 der folgenden Merkmale aufweisen:

  • Fortschreiten mit 2 oder mehr neuen Knochenläsionen oder
  • Prostataspezifisches Antigen (PSA)-Progression (definiert als mindestens 3 steigende PSA-Werte mit einem Intervall von ≥ 1 Woche zwischen jeder Bestimmung) innerhalb von 6 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments und ein PSA-Wert beim Screening-Besuch ≥ 2 ng/ml.
• Der Proband erklärt sich damit einverstanden, verfügbare Tumorproben in einem Gewebeblock oder ungefärbten seriellen Objektträgern bereitzustellen, die innerhalb von 8 bis 56 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten wurden. Hinweis: Dies gilt nicht für Patienten mit mCRPC, die keine messbare Erkrankung haben.
• Das Subjekt ist ein geeigneter Kandidat für eine Tumorbiopsie und willigt ein, sich während des Behandlungszeitraums einer Tumorbiopsie (Kernnadelbiopsie oder Exzision) zu unterziehen. Hinweis: Dies gilt nicht für Patienten mit mCRPC, die keine messbare Erkrankung haben.

• Betreff trifft auf eines der folgenden zu:

  • Das Subjekt hat den Tumortyp, für den ein bestätigtes Ansprechen in einer Monotherapie oder in Kombination mit Nivolumab-Dosiseskalation oder RP2D-Kohorte beobachtet wurde; oder
  • ASP1948-Monotherapie oder in Kombination mit Pembrolizumab Expansionskohorte wird aufgrund des Erreichens der vorhergesagten wirksamen Exposition eröffnet, der Patient hat ein Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (SCCHN); oder

  • RP2D-Monotherapie-Kohorte wird eröffnet und Patient hat NSCLC, mCRPC, Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs oder Brustkrebs; oder • o RP2D-Kombination mit Pembrolizumab-Expansionskohorte, ist eröffnet und der Proband hat NSCLC (alle PD-L1-Status), NSCLC PD-L1 hoch*, Eierstockkrebs, Darmkrebs oder Brustkrebs.

    • NSCLC mit PD-L1-stark exprimierendem Tumor, bestimmt durch Immunhistochemie in einem Zentrallabor während des Screening-Zeitraums.

Zusätzliche Einschlusskriterien für eine erneute Behandlung:

Die Probanden können für eine erneute Behandlung mit dem Studienmedikament in Frage kommen, wenn die Studie offen bleibt und der Proband weiterhin alle oben genannten Eignungskriterien (mit Ausnahme der vorherigen Anwendung dieses Medikaments) und die folgenden Bedingungen erfüllt:

• Das Subjekt beendete die Erstbehandlung mit ASP1948 oder ASP1948 in Kombination mit Nivolumab oder Pembrolizumab nach Erreichen einer bestätigten CR oder PR oder SD.
• Das Subjekt erlebte eine bestätigte Krankheitsprogression durch iRECIST (iCPD), nachdem es seine anfängliche Behandlung mit ASP1948 oder ASP1948 in Kombination mit Nivolumab oder Pembrolizumab beendet hatte.
• Der Proband hat seit der letzten Dosis von ASP1948 oder ASP1948 in Kombination mit Nivolumab oder Pembrolizumab keine verbotene Krebsbehandlung erhalten.
• Während der Erstbehandlung mit ASP1948 oder ASP1948 in Kombination mit Nivolumab oder Pembrolizumab trat beim Probanden keine Toxizität auf, die die Abbruchkriterien erfüllte.

Ausschlusskriterien:

• Das Subjekt wiegt < 45 kg.
• Der Proband hat innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine Prüftherapie erhalten (außer einem Prüfpräparat für den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) bei einem Probanden mit EGFR-Mutationen oder einem ALK-Inhibitor bei einem Probanden mit einer ALK-Mutation).
• Der Proband benötigt oder hat innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Steroidtherapie oder eine andere immunsuppressive Therapie erhalten. Patienten, die eine physiologische Ersatzdosis von Hydrocortison oder dessen Äquivalent (definiert als bis zu 30 mg Hydrocortison pro Tag, 2 mg Dexamethason pro Tag oder bis zu 10 mg Prednison pro Tag) anwenden, sind erlaubt. Hinweis: Kortikosteroide zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur kurzzeitigen Behandlung von Erkrankungen, die nicht im Zusammenhang mit der Studienbehandlung stehen (z. B. durch ein Kontaktallergen verursachte Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ), sind ebenfalls erlaubt.
• Das Subjekt hat symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder das Subjekt hat Hinweise auf instabile ZNS-Metastasen, selbst wenn sie asymptomatisch sind (z. B. Progression bei Scans). Patienten mit zuvor behandelten ZNS-Metastasen sind geeignet, wenn sie klinisch stabil sind und mindestens 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung keine bildgebenden Hinweise auf eine ZNS-Progression aufweisen und keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Steroiden (> 30 mg pro Tag) benötigen Hydrocortison, > 2 mg Dexamethason pro Tag oder > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag) für mehr als 14 Tage.
• Das Subjekt hat eine leptomeningeale Erkrankung als Manifestation der aktuellen Malignität.
• Das Subjekt hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte. Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus, stabilen Endokrinopathien, die mit einer geeigneten Ersatztherapie aufrechterhalten werden, und Hauterkrankungen (z. B. Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, sind erlaubt.
• Der Proband wurde von einer vorherigen immunmodulatorischen Therapie aufgrund einer Toxizität Grad ≥ 3 abgesetzt, die mechanistisch (z. B. immunbezogen) mit dem Wirkstoff in Zusammenhang stand.
• Das Subjekt hat eine bekannte Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen bekannten Inhaltsstoff von ASP1948, Nivolumab oder Pembrolizumab oder eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit einem anderen monoklonalen Antikörper.
• Proband mit positiven Hepatitis-B-Virus-Antikörpern und Oberflächenantigen (was auf akutes Hepatitis-B-Virus (HBV) oder chronisches HBV hinweist) oder Hepatitis C (HCV-Ribonukleinsäure (RNA) [(qualitativ oder quantitativ)]. Bei Patienten mit negativem Hepatitis-C-Antikörpertest ist kein Hepatitis-C-RNA-Test erforderlich. Hepatitis-B-Virus-Antikörper sind bei Patienten mit negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen nicht erforderlich.
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff gegen Infektionskrankheiten erhalten.
• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von arzneimittelinduzierter Pneumonitis (interstitielle Lungenerkrankung), eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, Strahlenpneumonitis oder hat derzeit eine Pneumonitis.
• Das Subjekt hat eine aktive Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament eine systemische Therapie erfordert.
• Es wird erwartet, dass der Proband während der Studienbehandlung eine andere Form der antineoplastischen Therapie benötigt.
• Der Proband hat eine unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Die UE des Probanden (ausgenommen Alopezie) aus der vorherigen Therapie haben sich innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung nicht auf Grad 1 oder den Ausgangswert verbessert.

• Das Subjekt hat eine signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich:

  • Das Subjekt hat eine unzureichend kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 150 und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg bei blutdrucksenkenden Medikamenten).
  • Das Subjekt hat innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 einen Myokardinfarkt oder eine instabile Angina pectoris in der Vorgeschichte.
  • Das Subjekt hat eine chronische Herzinsuffizienz (CHF) der Klasse II der New York Heart Association oder höher.
  • Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls (CVA) oder einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA) innerhalb von 6 Monaten vor Studienbehandlung.
  • Das Subjekt hat innerhalb von 6 Monaten vor der Studienbehandlung eine signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzliche periphere arterielle Thrombose).
• Der Proband hat innerhalb von 12 Wochen vor der Studienbehandlung Hämoptyse (hellrotes Blut von ½ Teelöffel oder mehr pro Episode) in der Vorgeschichte.
• Das Subjekt hat Hinweise auf eine blutende Diathese oder eine signifikante Koagulopathie.
• Das Subjekt erholt sich unzureichend von einem früheren chirurgischen Eingriff oder hatte innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 einen größeren chirurgischen Eingriff, eine offene Biopsie oder eine signifikante traumatische Verletzung oder erwartet die Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie oder einer kleineren Operation innerhalb von 7 Tage nach Beginn der Studienbehandlung.
• Der Proband hat eine neue Behandlung mit Medikamenten begonnen, die die Gerinnungskaskade mit einem international normalisierten Verhältnis (INR) ≥ 2 beeinflussen, wie Vitamin-K-Antagonisten, Heparine und direkte Thrombininhibitoren oder die Verwendung von Faktor-Xa-Inhibitoren innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung . Hinweis: Wenn der Proband mit der Einnahme solcher Medikamente mehr als 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung begonnen hat und diese fortsetzen muss, ist dies zulässig. Eine neue Antikoagulation darf jedoch nicht innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung begonnen werden.
• Der Proband hat einen Zustand, der den Probanden für die Studienteilnahme ungeeignet macht.
• Das Subjekt hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
• Das Subjekt hatte eine Transplantation eines allogenen Gewebes eines festen Organs.
• Der Proband hat innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einen positiven COVID-19-PCR-Test (PCR-Test) in der Vorgeschichte.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Probanden in Erweiterungskohorten:

• Das Subjekt hat innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive (d. h. behandlungs- oder interventionsbedürftige) frühere bösartige Erkrankung, mit Ausnahme von lokal heilbaren bösartigen Erkrankungen, die anscheinend geheilt wurden, die erlaubt sind, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust.
• Das Subjekt hat eine vorherige Behandlung mit einem Neuropilin-1 (NRP1) -Inhibitor erhalten.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für eine erneute Behandlung:

• Patienten, die eine 40-wöchige (ASP1948-Monotherapie oder Kombinationstherapie mit Nivolumab-Kohorten) oder 57-wöchige (ASP1948-Kombinationstherapie mit Pembrolizumab) Nachbeobachtung mit Krankheitskontrolle abgeschlossen haben, kommen nicht für eine erneute Behandlung in Frage.
• Der Proband hat derzeit ein anhaltendes unerwünschtes Ereignis (AE) im Zusammenhang mit der anfänglichen Behandlung mit ASP1948 oder ASP1948 in Kombination mit Nivolumab oder Pembrolizumab, das die Kriterien für eine Unterbrechung oder einen Abbruch der Behandlung erfüllt.