Uno studio su ASP1948, mirato a un recettore immunomodulatore come singolo agente e in combinazione con un inibitore PD-l (Nivolumab o Pembrolizumab) in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• - Il soggetto ha un tumore maligno del tumore solido localmente avanzato (non resecabile) o metastatico (nessun limite al numero di regimi di trattamento precedenti) che è confermato dalle cartelle cliniche disponibili o dalla biopsia attuale e ha ricevuto tutte le terapie standard (a meno che la terapia non sia controindicata o intollerabile) sentito per fornire beneficio clinico.
• Il soggetto ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.
• L'ultima dose del soggetto della precedente terapia antineoplastica, inclusa qualsiasi immunoterapia, era almeno 21 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio. Un soggetto con NSCLC positivo alla mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) può rimanere in terapia con l'inibitore della tirosina chinasi dell'EGFR (TKI) o con l'inibitore dell'ALK fino a 4 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.
• - Il soggetto ha completato qualsiasi radioterapia (inclusa la radiochirurgia stereotassica) almeno 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.

• Soggetto con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) (scansione positiva e/o malattia dei tessuti molli documentata da tomografia computerizzata/risonanza magnetica) soddisfa entrambi i seguenti requisiti:

  • Il soggetto ha testosterone sierico ≤ 50 ng/dL allo screening.
  • - Il soggetto ha subito un'orchiectomia o prevede di continuare la terapia di privazione degli androgeni (ADT) per la durata del trattamento in studio.
• Il soggetto ha una funzione organica adeguata come indicato dai valori di laboratorio. (Se un soggetto ha ricevuto una trasfusione di sangue recente, i test di laboratorio devono essere ottenuti ≥ 28 giorni dopo qualsiasi trasfusione di sangue.) I soggetti possono assumere una dose stabile di eritropoietina (≥ circa 3 mesi). Nota: i fattori di crescita e i fattori stimolanti le colonie non sono consentiti durante il periodo di screening.

• Il soggetto di sesso femminile deve:

  • Essere in età fertile: post-menopausa (definita come almeno 1 anno senza mestruazioni per le quali non vi è altra causa patologica o fisiologica evidente) prima dello screening, o; documentato chirurgicamente sterile (ad esempio, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale).
  • Oppure, se in età fertile: accettare di non tentare una gravidanza durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio; e avere un test di gravidanza su siero o urina negativo prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio; e se eterosessuale attivo, accetti di utilizzare costantemente 1 forma di controllo delle nascite altamente efficace a partire dallo screening e per tutto il trattamento in studio e 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• Il soggetto di sesso femminile deve accettare di non allattare al seno a partire dallo screening e per tutto il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• Il soggetto di sesso femminile non deve donare ovuli a partire dallo screening e per tutto il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.

• Un soggetto di sesso maschile sessualmente attivo con una o più partner di sesso femminile in età fertile è idoneo se:

  • Il soggetto maschio accetta di utilizzare un preservativo maschile a partire dallo screening e continua per tutto il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
  • Il soggetto di sesso maschile non ha subito una vasectomia o non è sterile, come definito di seguito e la/le partner di sesso femminile del soggetto sta utilizzando 1 forma di controllo delle nascite altamente efficace a partire dallo screening e continuando per tutto il trattamento in studio e per 6 mesi dopo lo studio finale somministrazione del farmaco.
• Il soggetto di sesso maschile non deve donare sperma a partire dallo screening e per tutto il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• Il soggetto di sesso maschile con una/e partner incinta o che allatta al seno deve accettare di rimanere astinente o utilizzare un preservativo per la durata della gravidanza o del tempo in cui la partner sta allattando durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• Il soggetto accetta di non partecipare a un altro studio interventistico mentre riceve il farmaco in studio (sono ammessi i soggetti che sono attualmente nel periodo di follow-up di uno studio clinico interventistico).

Ulteriori criteri di inclusione per i soggetti nelle coorti di espansione:

• Il soggetto ha almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST 1.1. La lesione misurabile deve trovarsi al di fuori del campo di radiazione se il soggetto è stato precedentemente sottoposto a radioterapia. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni. I soggetti con mCRPC che non hanno lesioni misurabili devono avere almeno 1 dei seguenti:

  • Progressione con 2 o più nuove lesioni ossee, o
  • Progressione dell'antigene prostatico specifico (PSA) (definita come un minimo di 3 livelli di PSA in aumento con un intervallo di ≥ 1 settimana tra ciascuna determinazione) entro 6 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio e un valore di PSA alla visita di screening ≥ 2 ng/mL.
• Il soggetto acconsente a fornire il campione di tumore disponibile in un blocco di tessuto o vetrini seriali non colorati ottenuti da 8 a 56 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: questo non si applica ai soggetti con mCRPC che non hanno una malattia misurabile.
• Il soggetto è un candidato appropriato per la biopsia tumorale e acconsente a sottoporsi a una biopsia tumorale (biopsia con ago centrale o escissione) durante il periodo di trattamento. Nota: questo non si applica ai soggetti con mCRPC che non hanno una malattia misurabile.

• Il soggetto soddisfa una delle seguenti condizioni:

  • - Il soggetto ha il tipo di tumore per il quale è stata osservata una risposta confermata in monoterapia o in combinazione con aumento della dose di nivolumab o coorte RP2D; o
  • La coorte di espansione ASP1948 in monoterapia o in combinazione con pembrolizumab è aperta a causa del raggiungimento dell'esposizione efficace prevista, il soggetto ha un carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN); o

  • La coorte in monoterapia RP2D è aperta e il soggetto ha NSCLC, mCRPC, carcinoma ovarico, carcinoma pancreatico o carcinoma mammario; o • o La combinazione RP2D con la coorte di espansione di pembrolizumab è aperta e il soggetto ha NSCLC (tutti gli stati PD-L1), NSCLC PD-L1 alto*, carcinoma ovarico, carcinoma colorettale o carcinoma mammario.

    • NSCLC con tumore ad alta espressione di PD-L1 determinato mediante immunoistochimica presso un laboratorio centrale durante il periodo di screening.

Ulteriori criteri di inclusione per il ritrattamento:

I soggetti possono essere idonei per il ritrattamento con il farmaco in studio se lo studio rimane aperto e il soggetto continua a soddisfare tutti i criteri di ammissibilità di cui sopra (tranne l'uso precedente di questo farmaco) e le seguenti condizioni:

• Il soggetto ha interrotto il trattamento iniziale con ASP1948 o ASP1948 in combinazione con nivolumab o pembrolizumab dopo aver raggiunto una CR o PR o SD confermata.
• Il soggetto ha manifestato una progressione della malattia confermata da iRECIST (iCPD) dopo aver interrotto il trattamento iniziale con ASP1948 o ASP1948 in combinazione con nivolumab o pembrolizumab.
• Il soggetto non ha ricevuto alcun trattamento antitumorale proibito dall'ultima dose di ASP1948 o ASP1948 in combinazione con nivolumab o pembrolizumab.
• Il soggetto non ha manifestato una tossicità che soddisfacesse i criteri di interruzione durante il trattamento iniziale con ASP1948 o ASP1948 in combinazione con nivolumab o pembrolizumab.

Criteri di esclusione:

• Il soggetto pesa < 45 kg.
• - Il soggetto ha ricevuto una terapia sperimentale (diversa da un inibitore della tirosina chinasi (TKI) del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) in un soggetto con mutazioni dell'EGFR o un inibitore dell'ALK in un soggetto con una mutazione dell'ALK) entro 21 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
• - Il soggetto richiede o ha ricevuto una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio. Sono ammessi soggetti che utilizzano una dose sostitutiva fisiologica di idrocortisone o suo equivalente (definita come fino a 30 mg al giorno di idrocortisone, 2 mg al giorno di desametasone o fino a 10 mg al giorno di prednisone). Nota: sono consentiti anche i corticosteroidi per la profilassi (ad esempio, allergia al mezzo di contrasto) o per un breve trattamento di condizioni non correlate al trattamento in studio (ad esempio, reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da un allergene da contatto).
• Il soggetto presenta metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) o il soggetto presenta evidenza di metastasi instabili del SNC anche se asintomatico (ad esempio, progressione alle scansioni). I soggetti con metastasi del SNC precedentemente trattate sono eleggibili, se il soggetto è clinicamente stabile e non ha evidenza di progressione del SNC mediante imaging per almeno 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e non richiedono dosi immunosoppressive di steroidi sistemici (> 30 mg al giorno di idrocortisone, > 2 mg al giorno di desametasone o > 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) per più di 14 giorni.
• Il soggetto ha una malattia leptomeningea come manifestazione dell'attuale tumore maligno.
• Il soggetto ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni. Sono ammessi soggetti con diabete mellito di tipo 1, endocrinopatie stabili mantenute in terapia sostitutiva appropriata e patologie cutanee (es. vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedano trattamento sistemico.
• Il soggetto è stato interrotto dalla precedente terapia immunomodulatoria a causa di una tossicità di grado ≥ 3 che era meccanicamente correlata (ad esempio, immunocorrelata) all'agente.
• Il soggetto ha una storia nota di grave reazione di ipersensibilità a un ingrediente noto di ASP1948, nivolumab o pembrolizumab o grave reazione di ipersensibilità al trattamento con un altro anticorpo monoclonale.
• Soggetto con positività agli anticorpi del virus dell'epatite B e all'antigene di superficie (che indica il virus dell'epatite B (HBV) acuto o HBV cronico) o l'epatite C (acido ribonucleico (RNA) dell'HCV [(qualitativo o quantitativo)]. Il test dell'RNA dell'epatite C non è richiesto nei soggetti con test anticorpale dell'epatite C negativo. Gli anticorpi contro il virus dell'epatite B non sono richiesti nei soggetti con antigene di superficie dell'epatite B negativo.
• - Il soggetto ha ricevuto un vaccino vivo contro le malattie infettive entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Il soggetto ha una storia di polmonite indotta da farmaci (malattia polmonare interstiziale), una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, polmonite da radiazioni o ha attualmente una polmonite.
• - Il soggetto ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica entro 14 giorni prima del trattamento con il farmaco in studio.
• Si prevede che il soggetto richieda un'altra forma di terapia antineoplastica durante il trattamento in studio.
• - Il soggetto ha una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Gli eventi avversi del soggetto (esclusa l'alopecia) dalla terapia precedente non sono migliorati al grado 1 o al basale entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

• Il soggetto ha una malattia cardiovascolare significativa tra cui:

  • Il soggetto ha un'ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg con farmaci antipertensivi).
  • - Il soggetto ha una storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti il ​​giorno 1.
  • Il soggetto ha insufficienza cardiaca cronica (CHF) di Classe II della New York Heart Association o superiore.
  • Storia di accidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti il ​​trattamento in studio.
  • - Il soggetto ha una malattia vascolare significativa (ad es. Aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima del trattamento in studio.
• - Il soggetto ha una storia di emottisi (sangue rosso vivo di ½ cucchiaino o più per episodio) entro 12 settimane prima del trattamento in studio.
• Il soggetto ha evidenza di una diatesi emorragica o di una significativa coagulopatia.
• Il soggetto ha un recupero inadeguato da una precedente procedura chirurgica o ha subito una procedura chirurgica maggiore, una biopsia aperta o una lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del giorno 1, o prevede la necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio o di un intervento chirurgico minore entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio.
• Il soggetto ha iniziato un nuovo trattamento con farmaci che influenzano la cascata della coagulazione con un rapporto internazionale normalizzato (INR) ≥ 2 come antagonisti della vitamina K, eparine e inibitori diretti della trombina o l'uso di inibitori del fattore Xa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio . Nota: se il soggetto ha iniziato a ricevere tali farmaci più di 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e deve continuare, ciò è consentito. Tuttavia, la nuova terapia anticoagulante non può essere iniziata entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Il soggetto presenta qualsiasi condizione che lo renda inadatto alla partecipazione allo studio.
• Il soggetto ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Non è richiesto alcun test HIV se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• Il soggetto ha subito un trapianto di organo solido di tessuto allogenico.
• - Il soggetto ha una storia nota di test di reazione a catena della polimerasi (PCR) COVID-19 positivo entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

Ulteriori criteri di esclusione per i soggetti nelle coorti di espansione:

• Il soggetto ha un precedente tumore maligno attivo (cioè che richiede trattamento o intervento) nei 2 anni precedenti, ad eccezione dei tumori maligni localmente curabili che sono stati apparentemente curati, che sono consentiti, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della cervice o del seno.
• Il soggetto ha ricevuto un precedente trattamento con un inibitore della neuropilina-1 (NRP1).

Ulteriori criteri di esclusione per il ritrattamento:

• I soggetti che hanno completato 40 settimane (ASP1948 monoterapia o terapia di combinazione con coorti di nivolumab) o 57 settimane (ASP1948 terapia di combinazione con pembrolizumab) di follow-up con controllo della malattia non sono idonei per il ritrattamento.
• Il soggetto ha attualmente un evento avverso (AE) in corso correlato al trattamento ASP1948 o ASP1948 iniziale in combinazione con nivolumab o pembrolizumab che soddisfa i criteri per l'interruzione o l'interruzione del trattamento.