ASP1948 的一项研究，将免疫调节受体作为单一药物并与 PD-1 抑制剂（Nivolumab 或 Pembrolizumab）联合用于晚期实体瘤患者

纳入标准：

• 受试者患有局部晚期（不可切除）或转移性实体瘤恶性肿瘤（不限制先前治疗方案的数量），并通过可用的病理记录或当前活检确认，并且已接受所有标准治疗（除非该治疗是禁忌或不能耐受的）感觉提供临床益处。
• 受试者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
• 受试者的先前抗肿瘤治疗（包括任何免疫治疗）的最后剂量是在研究药物给药开始前至少 21 天。 允许具有表皮生长因子受体 (EGFR) 或间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 突变阳性 NSCLC 的受试者在开始研究药物给药前 4 天继续接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 或 ALK 抑制剂治疗。
• 受试者在研究药物给药前至少 14 天完成了任何放射治疗（包括立体定向放射外科手术）。

• 患有转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的受试者（通过计算机断层扫描/磁共振成像记录的阳性扫描和/或软组织疾病）符合以下两项：

  • 受试者在筛选时血清睾酮≤ 50 ng/dL。
  • 受试者进行了睾丸切除术或计划在研究治疗期间继续进行雄激素剥夺疗法 (ADT)。
• 对象具有足够的器官功能，如实验室值所示。 （如果受试者最近接受过输血，则必须在输血后 ≥ 28 天进行实验室检查。） 受试者可以服用稳定剂量的促红细胞生成素（≥大约 3 个月）。 注意：筛选期间不允许使用生长因子、集落刺激因子。

• 女性受试者必须：

  • 具有非生育潜力：筛查前已绝经（定义为至少 1 年没有任何月经且没有其他明显的病理或生理原因），或；记录在案的手术绝育（例如，子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术）。
  • 或者，如果有生育能力：同意在研究治疗期间和最终研究药物给药后 6 个月内不尝试怀孕；并且在研究药物给药前尿液或血清妊娠试验呈阴性；如果异性恋活跃，同意从筛选开始到整个研究治疗期间以及最后一次研究药物给药后 6 个月，始终使用一种高效的避孕措施。
• 女性受试者必须同意从筛选开始和整个研究治疗期间以及最后一次研究药物给药后的 6 个月内不进行母乳喂养。
• 女性受试者不得从筛选开始和整个研究治疗期间以及最后一次研究药物给药后的 6 个月内捐献卵子。

• 具有生育潜力的女性伴侣的性活跃男性受试者符合条件，如果：

  • 男性受试者同意在筛选时开始使用男用避孕套，并在整个研究治疗过程中持续使用，并在最后一次研究药物给药后持续 6 个月。
  • 男性受试者未进行输精管结扎术或未绝育，如下文所定义，且受试者的女性伴侣正在使用 1 种高效避孕措施，从筛选开始并在整个研究治疗过程中持续进行，并在最终研究后持续 6 个月药物管理。
• 男性受试者不得从筛选开始和整个研究治疗期间以及最后一次研究药物给药后的 6 个月内捐献精子。
• 有怀孕或哺乳伴侣的男性受试者必须同意在怀孕期间或伴侣在整个研究治疗期间以及在最后一次研究药物给药后 6 个月内保持禁欲或使用避孕套。
• 受试者同意在接受研究药物的同时不参加另一项介入研究（允许受试者目前处于介入临床试验的随访期）。

扩展队列中受试者的附加纳入标准：

• 根据 RECIST 1.1，受试者至少有 1 个可测量的损伤。 如果受试者之前接受过放射治疗，则可测量的病灶必须在辐射范围之外。 位于先前照射区域的病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。 没有可测量病变的 mCRPC 受试者必须具有以下至少一项：

  • 出现 2 个或更多新骨病变的进展，或
  • 研究药物给药前 6 周内前列腺特异性抗原 (PSA) 进展（定义为至少 3 次 PSA 水平升高，每次测定之间间隔 ≥ 1 周）并且筛选访视时的 PSA 值≥ 2 ng/mL。
• 受试者同意提供在研究治疗首次给药前 8 至 56 天内获得的组织块形式的可用肿瘤标本或未染色的连续载玻片。 注意：这不适用于没有可测量疾病的 mCRPC 受试者。
• 受试者是肿瘤活检的合适人选，并同意在治疗期间接受肿瘤活检（核心针活检或切除）。 注意：这不适用于没有可测量疾病的 mCRPC 受试者。

• 受试者符合以下条件之一：

  • 受试者具有在单一疗法或与 nivolumab 剂量递增或 RP2D 队列组合中观察到确认反应的肿瘤类型；或者
  • ASP1948单药治疗或与pembrolizumab联合治疗因达到预期的有效暴露而开放扩展队列，受试者患有头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）；或者

  • 开启 RP2D 单药治疗队列且受试者患有 NSCLC、mCRPC、卵巢癌、胰腺癌或乳腺癌；或 • o RP2D 与 pembrolizumab 扩展队列的组合，已开放且受试者患有 NSCLC（所有 PD-L1 状态）、NSCLC PD-L1 high*、卵巢癌、结直肠癌或乳腺癌。

    • 在筛选期间在中心实验室通过免疫组织化学确定的具有 PD-L1 高表达肿瘤的 NSCLC。

重新治疗的其他纳入标准：

如果研究仍然开放并且受试者继续满足上述所有资格标准（先前使用该药物除外）和以下条件，则受试者可能有资格接受研究药物再治疗：

• 在达到确认的 CR 或 PR 或 SD 后，受试者停止使用 ASP1948 或 ASP1948 与 nivolumab 或 pembrolizumab 组合的初始治疗。
• 在停止使用 ASP1948 或 ASP1948 联合纳武单抗或派姆单抗的初始治疗后，受试者经历了 iRECIST (iCPD) 确认的疾病进展。
• 自最后一次服用 ASP1948 或 ASP1948 与 nivolumab 或 pembrolizumab 联合用药后，受试者未接受任何禁止的抗癌治疗。
• 在用 ASP1948 或 ASP1948 与 nivolumab 或 pembrolizumab 联合治疗的初始治疗期间，受试者没有经历符合停药标准的毒性。

排除标准：

• 受试者体重 < 45 公斤。
• 受试者在开始研究药物前 21 天内接受过试验性治疗（EGFR 突变受试者的试验性表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 或 ALK 突变受试者的 ALK 抑制剂除外）。
• 受试者在研究药物给药前 14 天内需要或已经接受全身性类固醇治疗或任何其他免疫抑制治疗。 允许使用生理替代剂量的氢化可的松或其等效物（定义为每天最多 30 毫克氢化可的松、每天 2 毫克地塞米松或每天最多 10 毫克泼尼松）的受试者。 注意：也允许使用皮质类固醇进行预防（例如，对比染料过敏）或用于与研究治疗无关的病症的短期治疗（例如，由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）。
• 受试者有症状性中枢神经系统 (CNS) 转移或受试者有不稳定 CNS 转移的证据，即使无症状（例如，扫描进展）。 如果受试者临床稳定并且在研究治疗开始前至少 28 天没有通过影像学发现 CNS 进展的证据并且不需要免疫抑制剂量的全身性类固醇（每天 > 30 mg），则具有先前治疗过的 CNS 转移的受试者是合格的氢化可的松、> 2 毫克/天的地塞米松或 > 10 毫克/天的泼尼松或同等药物）超过 14 天。
• 受试者患有软脑膜疾病作为当前恶性肿瘤的表现。
• 受试者患有活动性自身免疫性疾病，在过去 2 年内需要全身治疗。 允许患有 1 型糖尿病、通过适当的替代疗法维持稳定的内分泌疾病和不需要全身治疗的皮肤病（例如，白斑、牛皮癣或脱发）的受试者。
• 由于与药剂机械相关（例如，免疫相关）的 ≥ 3 级毒性，受试者已停止先前的免疫调节治疗。
• 受试者已知对 ASP1948、nivolumab 或 pembrolizumab 的已知成分有严重超敏反应史，或对另一种单克隆抗体治疗有严重超敏反应史。
• 乙型肝炎病毒抗体和表面抗原（表示急性乙型肝炎病毒 (HBV) 或慢性 HBV）或丙型肝炎病毒（HCV 核糖核酸 (RNA) [（定性或定量）]）阳性的受试者。 丙型肝炎抗体检测阴性的受试者不需要进行丙型肝炎 RNA 检测。 乙型肝炎表面抗原阴性的受试者不需要乙型肝炎病毒抗体。
• 受试者在开始研究治疗之前的 28 天内接受过针对传染病的活疫苗。
• 受试者有药物性肺炎（间质性肺病）病史、需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史、放射性肺炎或目前患有肺炎。
• 受试者在研究药物治疗前 14 天内患有需要全身治疗的活动性感染。
• 预计受试者在接受研究治疗时需要另一种形式的抗肿瘤治疗。
• 受试者患有不受控制的并发疾病，包括但不限于心律失常或精神疾病/社交情况，这些疾病会限制对研究要求的遵守。
• 在研究治疗开始前 14 天内，先前治疗的受试者 AE（不包括脱发）未改善至 1 级或基线。

• 受试者患有严重的心血管疾病，包括：

  • 受试者的高血压控制不充分（定义为收缩压 > 150 和/或舒张压 > 100 mmHg 抗高血压药物）。
  • 受试者在第 1 天之前的 6 个月内有心肌梗塞或不稳定型心绞痛病史。
  • 受试者患有纽约心脏协会 II 级或更严重的慢性心力衰竭 (CHF)。
  • 研究治疗前 6 个月内有脑血管意外 (CVA) 或短暂性脑缺血发作 (TIA) 病史。
  • 受试者在研究治疗前 6 个月内患有严重的血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或最近的外周动脉血栓形成）。
• 受试者在研究治疗前 12 周内有咯血史（每次发作 ½ 茶匙或更多的鲜红色血液）。
• 受试者有出血素质或严重凝血障碍的证据。
• 受试者从之前的外科手术中恢复不充分，或者在第 1 天之前的 28 天内进行过大手术、开放式活检或严重外伤，或预计在研究过程中需要大手术或在 7 天内进行小手术开始研究治疗的天数。
• 受试者在研究治疗开始前 28 天内开始使用影响凝血级联反应且国际标准化比值 (INR) ≥ 2 的药物进行新治疗，例如维生素 K 拮抗剂、肝素和直接凝血酶抑制剂或使用 Xa 因子抑制剂. 注意：如果受试者在研究治疗开始前超过 28 天开始接受此类药物治疗并且需要继续，则允许这样做。 但是，在研究治疗开始前 28 天内不得开始新的抗凝治疗。
• 受试者有任何使受试者不适合参加研究的情况。
• 受试者有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测。
• 受试者进行了同种异体组织实体器官移植。
• 受试者在研究治疗开始前 4 周内已知有 COVID-19 阳性聚合酶链反应 (PCR) 测试史。

扩展队列中受试者的附加排除标准：

• 受试者在过去 2 年内有恶性肿瘤活动史（即需要治疗或干预），除了已经明显治愈的局部可治愈恶性肿瘤，如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或癌子宫颈或乳房的位置。
• 受试者之前接受过神经毡蛋白 1 (NRP1) 抑制剂的治疗。

重新治疗的额外排除标准：

• 已完成 40 周（ASP1948 单一疗法或与 nivolumab 联合疗法）或 57 周（ASP1948 与 pembrolizumab 联合疗法）疾病控制随访的受试者不符合再次治疗的条件。
• 受试者目前正在发生与初始 ASP1948 或 ASP1948 联合 nivolumab 或 pembrolizumab 治疗相关的持续不良事件（AE），符合治疗中断或中断的标准。