Un estudio de ASP1948, dirigido a un receptor modulador inmunitario como agente único y en combinación con un inhibidor de PD-1 (nivolumab o pembrolizumab) en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• El sujeto tiene una neoplasia maligna de tumor sólido localmente avanzada (irresecable) o metastásica (sin límite en el número de regímenes de tratamiento previos) que se confirma mediante los registros patológicos disponibles o una biopsia actual, y ha recibido todas las terapias estándar (a menos que la terapia esté contraindicada o sea intolerable) se consideró que proporcionaba un beneficio clínico.
• El sujeto tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• La última dosis de terapia antineoplásica previa del sujeto, incluida cualquier inmunoterapia, fue al menos 21 días antes del inicio de la administración del fármaco del estudio. Un sujeto con CPNM positivo para mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) puede permanecer en terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) del EGFR o inhibidores de ALK hasta 4 días antes del comienzo de la administración del fármaco del estudio.
• El sujeto ha completado cualquier radioterapia (incluida la radiocirugía estereotáctica) al menos 14 días antes de la administración del fármaco del estudio.

• El sujeto con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) (escaneo positivo y/o enfermedad de los tejidos blandos documentada por tomografía computarizada/resonancia magnética) cumple con los dos requisitos siguientes:

  • El sujeto tiene testosterona sérica ≤ 50 ng/dl en la selección.
  • El sujeto ha tenido una orquiectomía o planea continuar con la terapia de privación de andrógenos (ADT) durante la duración del tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene una función orgánica adecuada según lo indicado por los valores de laboratorio. (Si un sujeto ha recibido una transfusión de sangre reciente, las pruebas de laboratorio deben obtenerse ≥ 28 días después de cualquier transfusión de sangre). Los sujetos pueden recibir una dosis estable de eritropoyetina (≥ aproximadamente 3 meses). Nota: Los factores de crecimiento, los factores estimulantes de colonias no están permitidos en el período de selección.

• El sujeto femenino debe:

  • Ser en edad fértil: posmenopáusica (definida como al menos 1 año sin menstruación para la cual no hay otra causa patológica o fisiológica obvia) antes de la selección, o; estéril quirúrgicamente documentada (p. ej., histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral).
  • O, si está en edad fértil: aceptar no intentar quedar embarazada durante el tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la administración final del fármaco del estudio; y tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa antes de la administración del fármaco del estudio; y si es heterosexualmente activo, aceptar usar de forma constante 1 forma de control de la natalidad altamente eficaz a partir de la selección y durante todo el tratamiento del estudio y 6 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
• La mujer debe aceptar no amamantar a partir de la selección y durante todo el tratamiento del estudio, y durante los 6 meses posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• Las mujeres no deben donar óvulos desde la selección y durante el tratamiento del estudio, ni durante los 6 meses posteriores a la administración final del fármaco del estudio.

• Un sujeto masculino sexualmente activo con pareja(s) femenina(s) en edad fértil es elegible si:

  • El sujeto masculino acepta usar un condón masculino a partir de la selección y continúa durante todo el tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
  • El sujeto masculino no se ha sometido a una vasectomía o no es estéril, como se define a continuación y la(s) pareja(s) femenina(s) del sujeto está utilizando 1 forma de control de la natalidad altamente eficaz a partir de la selección y continúa durante todo el tratamiento del estudio y durante 6 meses después del estudio final administración de Drogas.
• El sujeto masculino no debe donar esperma a partir de la selección y durante el tratamiento del estudio, y durante los 6 meses posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto masculino con una(s) pareja(s) embarazada(s) o lactante(s) debe(n) aceptar permanecer abstinente o usar un condón durante el embarazo o el tiempo que la pareja esté amamantando durante el tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto acepta no participar en otro estudio de intervención mientras recibe el fármaco del estudio (se permiten sujetos que se encuentran actualmente en el período de seguimiento de un ensayo clínico de intervención).

Criterios de inclusión adicionales para sujetos en las cohortes de expansión:

• El sujeto tiene al menos 1 lesión medible según RECIST 1.1. La lesión medible debe estar fuera del campo de radiación si el sujeto recibió radioterapia previa. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones. Los sujetos con mCRPC que no tienen lesiones medibles deben tener al menos 1 de los siguientes:

  • Progresión con 2 o más lesiones óseas nuevas, o
  • Progresión del antígeno prostático específico (PSA) (definida como un mínimo de 3 niveles de PSA en aumento con un intervalo de ≥ 1 semana entre cada determinación) dentro de las 6 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio y un valor de PSA en la visita de selección ≥ 2 ng/mL.
• El sujeto da su consentimiento para proporcionar la muestra tumoral disponible en un bloque de tejido o portaobjetos en serie sin teñir obtenidos entre 8 y 56 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Esto no se aplica a sujetos con mCRPC que no tienen una enfermedad medible.
• El sujeto es un candidato apropiado para la biopsia del tumor y da su consentimiento para someterse a una biopsia del tumor (biopsia con aguja gruesa o escisión) durante el período de tratamiento. Nota: Esto no se aplica a sujetos con mCRPC que no tienen una enfermedad medible.

• El sujeto cumple con uno de los siguientes:

  • El sujeto tiene el tipo de tumor para el que se observó una respuesta confirmada en una monoterapia o en combinación con aumento de dosis de nivolumab o cohorte RP2D; o
  • La monoterapia con ASP1948 o en combinación con la cohorte de expansión de pembrolizumab se abre debido al logro de la exposición eficaz prevista, el sujeto tiene carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN); o

  • Se abre una cohorte de monoterapia con RP2D y el sujeto tiene NSCLC, mCRPC, cáncer de ovario, cáncer de páncreas o cáncer de mama; o • o Combinación de RP2D con cohorte de expansión de pembrolizumab, se abre y el sujeto tiene NSCLC (todos los estados PD-L1), NSCLC PD-L1 alto*, cáncer de ovario, cáncer colorrectal o cáncer de mama.

    • NSCLC con tumor de alta expresión de PD-L1 según lo determinado por inmunohistoquímica en un laboratorio central durante el período de selección.

Criterios de inclusión adicionales para el retratamiento:

Los sujetos pueden ser elegibles para un nuevo tratamiento con el fármaco del estudio si el estudio permanece abierto y el sujeto continúa cumpliendo con todos los criterios de elegibilidad anteriores (excepto el uso previo de este fármaco) y las siguientes condiciones:

• El sujeto interrumpió el tratamiento inicial con ASP1948 o ASP1948 en combinación con nivolumab o pembrolizumab después de lograr una RC, PR o SD confirmada.
• El sujeto experimentó una progresión de la enfermedad confirmada por iRECIST (iCPD) después de suspender su tratamiento inicial con ASP1948 o ASP1948 en combinación con nivolumab o pembrolizumab.
• El sujeto no recibió ningún tratamiento anticancerígeno prohibido desde la última dosis de ASP1948 o ASP1948 en combinación con nivolumab o pembrolizumab.
• El sujeto no experimentó una toxicidad que cumpliera con los criterios de interrupción durante el tratamiento inicial con ASP1948 o ASP1948 en combinación con nivolumab o pembrolizumab.

Criterio de exclusión:

• El sujeto pesa < 45 kg.
• El sujeto ha recibido terapia en investigación (que no sea un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en investigación en un sujeto con mutaciones de EGFR o un inhibidor de ALK en un sujeto con una mutación de ALK) dentro de los 21 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
• El sujeto requiere o ha recibido terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio. Se permiten sujetos que usan una dosis de reemplazo fisiológica de hidrocortisona o su equivalente (definida como hasta 30 mg por día de hidrocortisona, 2 mg por día de dexametasona o hasta 10 mg por día de prednisona). Nota: También se permiten los corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento breve de afecciones no relacionadas con el tratamiento del estudio (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• El sujeto tiene metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC) o el sujeto tiene evidencia de metástasis inestables en el SNC incluso si es asintomático (p. ej., progresión en las exploraciones). Los sujetos con metástasis del SNC previamente tratadas son elegibles, si el sujeto está clínicamente estable y no tiene evidencia de progresión del SNC mediante imágenes durante al menos 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio y no requieren dosis inmunosupresoras de esteroides sistémicos (> 30 mg por día de hidrocortisona, > 2 mg al día de dexametasona o > 10 mg al día de prednisona o equivalente) durante más de 14 días.
• El sujeto tiene enfermedad leptomeníngea como manifestación de la malignidad actual.
• El sujeto tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años. Se permiten sujetos con diabetes mellitus tipo 1, endocrinopatías estables mantenidas con una terapia de reemplazo adecuada y trastornos de la piel (p. ej., vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico.
• El sujeto interrumpió la terapia inmunomoduladora anterior debido a una toxicidad de Grado ≥ 3 que estaba relacionada con el mecanismo (p. ej., relacionada con el sistema inmunitario) con el agente.
• El sujeto tiene antecedentes conocidos de reacción de hipersensibilidad grave a un componente conocido de ASP1948, nivolumab o pembrolizumab o reacción de hipersensibilidad grave al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal.
• Sujeto con anticuerpos contra el virus de la hepatitis B y antígeno de superficie positivos (que indica el virus de la hepatitis B aguda (VHB) o el VHB crónico) o hepatitis C (ácido ribonucleico (ARN) del VHC [(cualitativo o cuantitativo)]. No se requieren pruebas de ARN de hepatitis C en sujetos con pruebas de anticuerpos de hepatitis C negativas. No se requieren anticuerpos contra el virus de la hepatitis B en sujetos con antígeno de superficie de hepatitis B negativo.
• El sujeto ha recibido una vacuna viva contra enfermedades infecciosas dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene antecedentes de neumonitis inducida por fármacos (enfermedad pulmonar intersticial), antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, neumonitis por radiación o actualmente tiene neumonitis.
• El sujeto tiene una infección activa que requiere terapia sistémica dentro de los 14 días anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio.
• Se espera que el sujeto requiera otra forma de terapia antineoplásica durante el tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los AA del sujeto (excluyendo la alopecia) de la terapia anterior no han mejorado al Grado 1 o al valor inicial dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

• El sujeto tiene una enfermedad cardiovascular significativa que incluye:

  • El sujeto tiene hipertensión inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica > 150 y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg con medicamentos antihipertensivos).
  • El sujeto tiene antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al día 1.
  • El sujeto tiene insuficiencia cardíaca crónica (ICC) de clase II o superior según la New York Heart Association.
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores al tratamiento del estudio.
  • El sujeto tiene una enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene antecedentes de hemoptisis (sangre roja brillante de ½ cucharadita o más por episodio) dentro de las 12 semanas anteriores al tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa.
• El sujeto tiene una recuperación inadecuada de un procedimiento quirúrgico anterior o ha tenido un procedimiento quirúrgico mayor, una biopsia abierta o una lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al día 1, o prevé la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio o una cirugía menor dentro de los 7 días de iniciado el tratamiento del estudio.
• El sujeto ha iniciado un nuevo tratamiento con medicamentos que afectan la cascada de la coagulación con un índice internacional normalizado (INR) ≥ 2, como antagonistas de la vitamina K, heparinas e inhibidores directos de la trombina o el uso de inhibidores del factor Xa dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. . Nota: si el sujeto comenzó a recibir dichos medicamentos más de 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio y necesita continuar, esto está permitido. Sin embargo, no se puede iniciar una nueva anticoagulación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene alguna condición que hace que el sujeto no sea apto para participar en el estudio.
• El sujeto tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local.
• El sujeto ha tenido un trasplante de órgano sólido de tejido alogénico.
• El sujeto tiene antecedentes conocidos de prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva para COVID-19 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión adicionales para sujetos en cohortes de expansión:

• El sujeto tiene una neoplasia maligna previa activa (es decir, que requiere tratamiento o intervención) en los 2 años anteriores, excepto las neoplasias malignas curables localmente que aparentemente se han curado, que están permitidas, como cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma en situ del cuello uterino o de la mama.
• El sujeto ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de neuropilina-1 (NRP1).

Criterios de exclusión adicionales para el retratamiento:

• Los sujetos que hayan completado 40 semanas (monoterapia ASP1948 o terapia combinada con cohortes de nivolumab) o 57 semanas (terapia combinada ASP1948 con pembrolizumab) de seguimiento con control de la enfermedad no son elegibles para un nuevo tratamiento.
• El sujeto actualmente tiene un Evento Adverso (AA) en curso relacionado con el ASP1948 o ASP1948 inicial en combinación con el tratamiento con nivolumab o pembrolizumab que cumple con los criterios para la interrupción o suspensión del tratamiento.