Edetat Calcium Dinatrium oder Succimer bei der Behandlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom, die sich einer Chemotherapie unterziehen

HAUPTZIELE:

I. Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (MTD) der Phase 1 bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und myelodysplastischem Syndrom (MDS), die sich einer Therapie in Kombination mit Succimer (DMSA) und Edetat-Calciumdinatrium (Ca-EDTA) unterziehen. (Phase-I-Dosiseskalation) II. Bewertung der Wirksamkeitsinformationen zur Kombinationstherapie im Hinblick auf die Gesamtansprechrate (ORR), einschließlich vollständiger Remission (CR), CR mit partieller hämatologischer Erholung (CRh), CR mit unvollständiger Erholung der Anzahl (CRi), morphologischer leukämiefreier Zustand (MLFS). ) und partielle Remission (PR). (Phase I Ausbau)

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Beurteilung der vollständigen Remission (CR), vollständigen Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi), vollständiger Remission mit partieller hämatologischer Erholung (CRh), partieller Remission (PR), hämatologischer Verbesserung (HI), morphologischer leukämiefreier Zustand (MLFS) Raten, zytogenetisches Ansprechen und das 1-Jahres-Gesamtüberleben (OS) bei AML-Patienten und die CR/Mark-CR/hämatologische Verbesserungsrate (HI), Teilremissionsrate (PR) und 1-Jahres-Gesamtüberleben (OS) und zytogenetisches Ansprechen bei MDS-Patienten, die sich einer MDS/AML-Therapie in Kombination mit DMSA und Ca-EDTA unterziehen.

II. Bewertung des Gesamtüberlebens und des ereignisfreien Überlebens bei AML- und MDS-Patienten, die sich einer AML- und MDS-Therapie in Kombination mit DMSA und Ca-EDTA unterziehen III. Bewertung der Remissionsdauer bei AML- und MDS-Patienten, die sich einer AML- und MDS-Therapie in Kombination mit DMSA und Ca-EDTA unterziehen.

IV. Zur Überwachung der toxischen und essentiellen Metallspiegel während einer AML- und MDS-Therapie in Kombination mit DMSA und Ca-EDTA und zur Bewertung der Reduktion der Metalle im Knochenmark und Blut von neu diagnostizierten AML- und MDS-Patienten, die sich einer Metallentgiftung in Kombination mit einer Standard-AML/MDS-Therapie unterziehen.

V. Bewertung des Sicherheitsprofils bei AML- und MDS-Patienten, die sich einer AML- und MDS-Therapie in Kombination mit DMSA und Ca-EDTA unterziehen.

VI. Korrelieren Sie die Häufigkeitsverhältnisse von Metall- und Kupferisotopen von AML- und MDS-Patienten mit klinischen Daten, konventioneller Zytogenetik, umfassender Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) (300-Gen-Panel), Expositionserhebungsdaten und klinischen Ergebnisdaten und um eine größere Analyse durch Pooling durchzuführen diese Daten mit Metall-/Genom-/Erhebungs-/Ergebnisdaten, die am 2017-0937 und PA15-0302 erhalten wurden.

VII. Schätzen Sie die Progressionsrate bei MDS-Patienten ab. VIII. Um andere Antworten von Interesse zu bewerten. IX. Um das Gesamtüberleben und Ansprechen in dieser Studie mit historischen Daten von Patienten zu vergleichen, die ohne Ca-EDTA und DMSA behandelt wurden.

Sondierungsziele:

I. Um den Grad der Metallchelierung mit dem Grad des therapeutischen Ansprechens und der minimalen Resterkrankung (MRD) zu korrelieren.

II. Erhebung von Daten zur Umweltexposition im Rahmen der Erhebung zur Umweltverträglichkeitsprüfung.

III. Bewertung der P53-Faltung vor und nach der ersten Dosis der Ca-EDTA-Chelatbildung bei MDS- und AML-Patienten.

IV. Zur Untersuchung von Veränderungen zytogenetischer/molekularer Daten während der Behandlung sowie von Proteinexpressionsdaten (durch Immunhistochemie und/oder Proteomik), einschließlich für Transkriptionsfaktoren/Tumorsuppressoren (z. TP53 und MYC).

V. Durchführung vorklinischer Proof-of-Concept-Studien zu Metallen und Metallchelatoren in einer Vielzahl von AML-Zellen und -Zelllinien, einschließlich: AML-Zelllinien, primäre hämatologische Malignitätszellen, Stromazelllinien und von Patienten stammende Stromazellen.

ÜBERBLICK: Dies ist eine Dosis-Eskalationsstudie. Die Patienten werden 1 von 2 Kohorten zugeordnet.

Kohorte I: Während der Standard-Chemotherapie erhalten die Patienten Edetat-Calciumdinatrium intravenös (i.v.) täglich über 30 Minuten für 4 Dosen für jeden Zyklus. Die Behandlung wird für bis zu 6 Zyklen fortgesetzt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt. Die Patienten erhalten während der Studie außerdem täglich bis zu 12 Multivitaminkapseln p.o.

Kohorte II: Während der Standard-Chemotherapie erhalten die Patienten Succimer oral (PO) täglich für 8 oder 21 Tage jedes Zyklus, beginnend mit Tag 1. Die Behandlung wird für bis zu 6 Zyklen fortgesetzt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt. Die Patienten erhalten während der Studie außerdem täglich bis zu 12 Multivitaminkapseln p.o.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten bis zu 10 Jahre lang alle 3-12 Monate nachuntersucht.