Edetate Calcium Dinatrium eller Succimer til behandling af patienter med akut myeloid leukæmi eller myelodysplastisk syndrom, der gennemgår kemoterapi

PRIMÆRE MÅL:

I. At fastslå den maksimalt tolererede dosis (MTD) af fase 1 i patienter med akut myeloid leukæmi (AML) og myelodysplastisk syndrom (MDS), der gennemgår terapi kombineret med succimer (DMSA) og edetatcalciumdinatrium (Ca-EDTA). (Dosiseskalering i fase I) II. At vurdere effektivitetsinformationen vedrørende den kombinerede terapi i form af den samlede responsrate (ORR) inklusive fuldstændig remission (CR), CR med delvis hæmatologisk genopretning (CRh), CR med ufuldstændig gendannelse af tal (CRi), morfologisk leukæmifri tilstand (MLFS) ), og delvis remission (PR). (Fase I udvidelse)

SEKUNDÆRE MÅL:

I. At vurdere den fuldstændige remission (CR), fuldstændig remission med ufuldstændig hæmatologisk restitution (CRi), fuldstændig remission med delvis hæmatologisk restitution (CRh), delvis remission (PR), hæmatologisk forbedring (HI), morfologisk leukæmifri tilstand (MLFS) rater, cytogenetisk respons og 1-års samlet overlevelse (OS) hos AML-patienter og CR/marv CR/hæmatologisk forbedring (HI) rate, partiel remission (PR) rate og 1 års samlet overlevelse (OS) og cytogenetisk respons hos MDS-patienter, der gennemgår MDS/AML-behandling kombineret med DMSA og Ca-EDTA.

II.At vurdere samlet overlevelse og hændelsesfri overlevelse hos AML- og MDS-patienter, der gennemgår AML- og MDS-terapi kombineret med DMSA og Ca-EDTA III. At vurdere remissionsvarighed hos AML- og MDS-patienter, der gennemgår AML- og MDS-behandling kombineret med DMSA og Ca-EDTA.

IV. At overvåge toksiske og essentielle metalniveauer under AML- og MDS-behandling kombineret med DMSA og Ca-EDTA og at evaluere reduktionen af ​​metaller i knoglemarv og blod hos nyligt diagnosticerede AML- og MDS-patienter, der gennemgår metalafgiftning kombineret med standard AML/MDS-behandling.

V. At evaluere sikkerhedsprofilen hos AML- og MDS-patienter, der gennemgår AML- og MDS-behandling kombineret med DMSA og Ca-EDTA.

VI. Korreler metal- og kobberisotopoverflodsforhold for AML- og MDS-patienter med kliniske data, konventionel cytogenetik, omfattende næste generations sekventering (NGS) (300-gener panel), eksponeringsundersøgelsesdata og kliniske udfaldsdata og for at udføre en større analyse ved at samle disse data med metal/genomiske/undersøgelses-/resultatdata indhentet på 2017-0937 og PA15-0302.

VII. Estimer progressionshastigheden hos MDS-patienter. VIII. For at vurdere andre svar af interesse. IX. At sammenligne den samlede overlevelse og respons i denne undersøgelse med historiske data fra patienter, der blev behandlet uden Ca-EDTA og DMSA.

UNDERSØGENDE MÅL:

I. At korrelere graden af ​​metalchelering med graden af ​​terapeutisk respons og minimal restsygdom (MRD).

II. At indsamle miljøeksponeringsdata på miljøsundhedsvurderingsundersøgelsen.

III. At vurdere P53-foldning før og efter den første dosis af Ca-EDTA chelation hos MDS- og AML-patienter.

IV. At studere ændringer i cytogenetiske/molekylære data under behandling, såvel som proteinekspressionsdata (ved immunhistokemi og/eller proteomik), herunder for transkriptionsfaktorer/tumorundertrykkere (f.eks. TP53 og MYC).

V. At udføre prækliniske proof of concept-studier af metaller og metalchelatorer i en række AML-celler og cellelinjer, herunder: AML-cellelinjer, primære hæmatologiske malignitetsceller, stromale cellelinjer og patientafledte stromaceller.

OVERSIGT: Dette er en dosis-eskaleringsundersøgelse. Patienterne tildeles 1 ud af 2 kohorter.

KOHORT I: Under standardbehandlingskemoterapi får patienterne edetat calciumdinatrium intravenøst ​​(IV) dagligt over 30 minutter i 4 doser for hver cyklus. Behandlingen fortsætter i op til 6 cyklusser i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Patienter modtager også op til 12 multivitaminkapsler PO dagligt under undersøgelsen.

KOHORT II: Under standardbehandlingskemoterapi får patienterne succimer oralt (PO) dagligt i 8 eller 21 dage af hver cyklus, der begynder dag 1. Behandlingen fortsætter i op til 6 cyklusser i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Patienter modtager også op til 12 multivitaminkapsler PO dagligt under undersøgelsen.

Efter afsluttet undersøgelsesbehandling følges patienterne hver 3.-12. måned i op til 10 år.