Edétate de calcium disodique ou succimère dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë ou de syndrome myélodysplasique subissant une chimiothérapie

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Établir la dose maximale tolérée (DMT) de la phase 1 chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) et de syndrome myélodysplasique (SMD) sous traitement combiné avec du succimer (DMSA) et de l'édétate de calcium disodique (Ca-EDTA). (Escalade de dose de phase I) II. Évaluer les informations sur l'efficacité concernant la thérapie combinée en termes de taux de réponse globale (ORR), y compris la rémission complète (RC), la RC avec récupération hématologique partielle (RCh), la RC avec récupération incomplète du nombre (CRi), l'état sans leucémie morphologique (MLFS ) et rémission partielle (RP). (Extension Phase I)

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Évaluer la rémission complète (CR), la rémission complète avec récupération hématologique incomplète (CRi), la rémission complète avec récupération hématologique partielle (CRh), la rémission partielle (PR), l'amélioration hématologique (HI), l'état sans leucémie morphologique (MLFS) taux, la réponse cytogénétique et la survie globale (OS) à 1 an chez les patients atteints de LAM et le taux de RC/moelle CR/amélioration hématologique (HI), le taux de rémission partielle (RP) et la survie globale (OS) à 1 an et la réponse cytogénétique chez les patients atteints de SMD subissant un traitement SMD/LAM combiné au DMSA et au Ca-EDTA.

II. Évaluer la survie globale et la survie sans événement chez les patients atteints de LMA et de SMD subissant un traitement de LMA et de SMD combiné au DMSA et au Ca-EDTA III. Évaluer la durée de rémission chez les patients atteints de LMA et de SMD suivant un traitement de LMA et de SMD combiné au DMSA et au Ca-EDTA.

IV. Pour surveiller les niveaux de métaux toxiques et essentiels pendant le traitement de la LMA et du SMD combiné au DMSA et au Ca-EDTA et pour évaluer la réduction des métaux dans la moelle osseuse et le sang des patients nouvellement diagnostiqués de la LMA et du SMD subissant une désintoxication aux métaux combinée à un traitement standard de la LMA/SMD.

V. Évaluer le profil d'innocuité chez les patients atteints de LMA et de SMD subissant une thérapie de LMA et de SMD associée au DMSA et au Ca-EDTA.

VI. Corréler les ratios d'abondance isotopique des métaux et du cuivre des patients atteints de LAM et de SMD avec des données cliniques, la cytogénétique conventionnelle, un séquençage de nouvelle génération (NGS) (panel de 300 gènes), des données d'enquête sur l'exposition et des données sur les résultats cliniques, et effectuer une analyse plus large en regroupant ces données avec les données sur les métaux/génomiques/enquêtes/résultats obtenues le 2017-0937 et PA15-0302.

VII. Estimer le taux de progression chez les patients atteints de SMD. VIII. Évaluer d'autres réponses intéressantes. IX. Comparer la survie globale et la réponse dans cette étude avec les données historiques des patients qui ont été traités sans Ca-EDTA ni DMSA.

OBJECTIFS EXPLORATOIRES :

I. Corréler le degré de chélation des métaux avec le degré de réponse thérapeutique et la maladie résiduelle minimale (MRM).

II. Recueillir des données sur l'exposition environnementale dans le cadre de l'enquête d'évaluation de la santé environnementale.

III. Évaluer le repliement de P53 avant et après la première dose de chélation Ca-EDTA chez les patients atteints de SMD et de LAM.

IV. Étudier l'évolution des données cytogénétiques/moléculaires au cours du traitement, ainsi que les données d'expression des protéines (par immunohistochimie et/ou protéomique) y compris pour les facteurs de transcription/suppresseurs de tumeurs (par ex. TP53 et MYC).

V. Réaliser des études précliniques de preuve de concept sur les métaux et les chélateurs de métaux dans une variété de cellules et de lignées cellulaires AML, notamment : les lignées cellulaires AML, les cellules hématologiques malignes primaires, les lignées cellulaires stromales et les cellules stromales dérivées du patient.

APERÇU : Il s'agit d'une étude à doses croissantes. Les patients sont affectés à 1 des 2 cohortes.

COHORTE I : Au cours de la chimiothérapie standard, les patients reçoivent quotidiennement de l'édétate de calcium disodique par voie intraveineuse (IV) pendant 30 minutes à raison de 4 doses pour chaque cycle. Le traitement se poursuit jusqu'à 6 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients reçoivent également jusqu'à 12 capsules de multivitamines PO par jour pendant l'étude.

COHORTE II : Au cours de la chimiothérapie standard, les patients reçoivent du succimer par voie orale (PO) quotidiennement pendant 8 ou 21 jours de chaque cycle commençant le jour 1. Le traitement se poursuit jusqu'à 6 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients reçoivent également jusqu'à 12 capsules de multivitamines PO par jour pendant l'étude.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis tous les 3 à 12 mois pendant 10 ans maximum.