Calcio edetato disodico o succimero nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica sottoposti a chemioterapia

OBIETTIVI PRIMARI:

I. Stabilire la dose massima tollerata (MTD) della Fase 1 nei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) e sindrome mielodisplastica (MDS) sottoposti a terapia combinata con succimero (DMSA) e calcio disodico edetato (Ca-EDTA). (Escalation della dose di fase I) II. Valutare le informazioni sull'efficacia relative alla terapia combinata in termini di tasso di risposta globale (ORR) compresa la remissione completa (CR), CR con recupero ematologico parziale (CRh), CR con recupero della conta incompleta (CRi), stato libero da leucemia morfologica (MLFS ) e remissione parziale (PR). (Espansione di fase I)

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Valutare la remissione completa (CR), la remissione completa con recupero ematologico incompleto (CRi), la remissione completa con recupero ematologico parziale (CRh), la remissione parziale (PR), il miglioramento ematologico (HI), lo stato libero da leucemia morfologica (MLFS) tassi, risposta citogenetica e sopravvivenza globale a 1 anno (OS) nei pazienti affetti da LMA e tasso di CR/CR midollare/miglioramento ematologico (HI), tasso di remissione parziale (PR) e sopravvivenza globale a 1 anno (OS) e risposta citogenetica nei pazienti con SMD sottoposti a terapia per MDS/AML in combinazione con DMSA e Ca-EDTA.

II. Valutare la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da eventi nei pazienti con LMA e MDS sottoposti a terapia per LMA e MDS in combinazione con DMSA e Ca-EDTA III. Valutare la durata della remissione nei pazienti con LMA e MDS sottoposti a terapia per LMA e MDS in combinazione con DMSA e Ca-EDTA.

IV. Monitorare i livelli di metalli tossici ed essenziali durante la terapia AML e MDS combinata con DMSA e Ca-EDTA e valutare la riduzione dei metalli nel midollo osseo e nel sangue di pazienti con LMA e MDS di nuova diagnosi sottoposti a disintossicazione da metalli combinata con terapia AML/MDS standard.

V. Valutare il profilo di sicurezza nei pazienti con LMA e MDS sottoposti a terapia per LMA e MDS in combinazione con DMSA e Ca-EDTA.

VI. Correlare i rapporti di abbondanza isotopica di metallo e rame dei pazienti con AML e MDS con dati clinici, citogenetica convenzionale, ampio sequenziamento di nuova generazione (NGS) (pannello di 300 geni), dati del sondaggio sull'esposizione e dati sugli esiti clinici ed eseguire un'analisi più ampia raggruppando questi dati con dati su metallo/genomica/sondaggio/risultato ottenuti su 2017-0937 e PA15-0302.

VII. Stimare il tasso di progressione nei pazienti affetti da SMD. VIII. Valutare altre risposte di interesse. IX. Per confrontare la sopravvivenza globale e la risposta in questo studio con i dati storici dei pazienti che sono stati trattati senza Ca-EDTA e DMSA.

OBIETTIVI ESPLORATORI:

I. Correlare il grado di chelazione del metallo con il grado di risposta terapeutica e la malattia residua minima (MRD).

II. Raccogliere dati sull'esposizione ambientale nell'indagine di valutazione della salute ambientale.

III. Valutare il ripiegamento di P53 prima e dopo la prima dose di chelazione Ca-EDTA in pazienti affetti da MDS e AML.

IV. Per studiare i cambiamenti nei dati citogenetici/molecolari durante il trattamento, così come i dati di espressione proteica (mediante immunoistochimica e/o proteomica) inclusi fattori di trascrizione/soppressori tumorali (ad es. TP53 e MYC).

V. Eseguire studi preclinici di prova del concetto di metalli e chelanti metallici in una varietà di cellule e linee cellulari AML, tra cui: linee cellulari AML, cellule maligne ematologiche primarie, linee cellulari stromali e cellule stromali derivate dal paziente.

SCHEMA: Questo è uno studio di aumento della dose. I pazienti sono assegnati a 1 di 2 coorti.

COORTE I: durante la chemioterapia standard di cura, i pazienti ricevono calcio disodico edetato per via endovenosa (IV) ogni giorno per 30 minuti per 4 dosi per ogni ciclo. Il trattamento continua fino a 6 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti ricevono anche fino a 12 capsule multivitaminiche PO al giorno durante lo studio.

COORTE II: durante la chemioterapia standard di cura, i pazienti ricevono succimer per via orale (PO) ogni giorno per 8 o 21 giorni di ciascun ciclo a partire dal giorno 1. Il trattamento continua fino a 6 cicli in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti ricevono anche fino a 12 capsule multivitaminiche PO al giorno durante lo studio.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti ogni 3-12 mesi per un massimo di 10 anni.