Edetate Calciumdinatrium of Succimer bij de behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom die chemotherapie ondergaan

PRIMAIRE DOELEN:

I. Om de maximaal getolereerde dosis (MTD) van fase 1 vast te stellen bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) en myelodysplastisch syndroom (MDS) die een therapie ondergaan in combinatie met succimer (DMSA) en calciumdinatriumedetaat (Ca-EDTA). (Fase I dosisescalatie) II. Om de werkzaamheidsinformatie met betrekking tot de gecombineerde therapie te beoordelen in termen van het totale responspercentage (ORR) inclusief volledige remissie (CR), CR met gedeeltelijk hematologisch herstel (CRh), CR met onvolledig herstel van de telling (CRi), morfologische leukemievrije toestand (MLFS ), en gedeeltelijke remissie (PR). (Fase I-uitbreiding)

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:

I. Om de volledige remissie (CR), volledige remissie met onvolledig hematologisch herstel (CRi), volledige remissie met gedeeltelijk hematologisch herstel (CRh), gedeeltelijke remissie (PR), hematologische verbetering (HI), morfologische leukemievrije toestand (MLFS) te beoordelen percentages, cytogenetische respons en de 1-jaars totale overleving (OS) bij AML-patiënten en het CR/merg CR/hematologische verbeteringspercentage (HI), partiële remissiepercentage (PR) en 1-jaars algehele overleving (OS) en cytogenetische respons bij MDS-patiënten die MDS/AML-therapie ondergaan in combinatie met DMSA en Ca-EDTA.

II.Om de algehele overleving en gebeurtenisvrije overleving te beoordelen bij AML- en MDS-patiënten die AML- en MDS-therapie ondergaan in combinatie met DMSA en Ca-EDTA III. Om de remissieduur te beoordelen bij AML- en MDS-patiënten die AML- en MDS-therapie ondergaan in combinatie met DMSA en Ca-EDTA.

IV. Toxische en essentiële metaalniveaus bewaken tijdens AML- en MDS-therapie gecombineerd met DMSA en Ca-EDTA en om de vermindering van metalen in het beenmerg en bloed te evalueren van nieuw gediagnosticeerde AML- en MDS-patiënten die metaalontgifting ondergaan in combinatie met standaard AML / MDS-therapie.

V. Om het veiligheidsprofiel te evalueren bij AML- en MDS-patiënten die AML- en MDS-therapie ondergaan in combinatie met DMSA en Ca-EDTA.

VI. Correleren van metaal- en koperisotopenabundantieverhoudingen van AML- en MDS-patiënten met klinische gegevens, conventionele cytogenetica, uitgebreide next generation sequencing (NGS) (300-genenpanel), blootstellingsonderzoeksgegevens en klinische resultaatgegevens, en om een ​​grotere analyse uit te voeren door pooling deze gegevens met metaal/genomic/enquête/uitkomstgegevens verkregen op 2017-0937 en PA15-0302.

VII. Schat de progressiesnelheid bij MDS-patiënten. VIII. Om andere interessante reacties te beoordelen. IX. Om de algehele overleving en respons in deze studie te vergelijken met historische gegevens van patiënten die werden behandeld zonder Ca-EDTA en DMSA.

VERKENNENDE DOELSTELLINGEN:

I. Om de mate van metaalchelatie te correleren met de mate van therapeutische respons en minimale residuele ziekte (MRD).

II. Om milieublootstellingsgegevens te verzamelen over de milieugezondheidsbeoordelingsenquête.

III. Om P53-vouwing te beoordelen voor en na de eerste dosis Ca-EDTA-chelatie bij MDS- en AML-patiënten.

IV. Om veranderingen in cytogenetische/moleculaire gegevens tijdens de behandeling te bestuderen, evenals gegevens over eiwitexpressie (door immunohistochemie en/of proteomics), inclusief voor transcriptiefactoren/tumoronderdrukkers (bijv. TP53 en MYC).

V. Het uitvoeren van preklinische proof-of-conceptstudies van metalen en metaalchelatoren in een verscheidenheid aan AML-cellen en cellijnen, waaronder: AML-cellijnen, primaire hematologische maligniteitscellen, stromacellijnen en van patiënten afkomstige stromacellen.

OVERZICHT: Dit is een dosis-escalatieonderzoek. Patiënten worden toegewezen aan 1 van de 2 cohorten.

COHORT I: Tijdens chemotherapie met standaardbehandeling krijgen patiënten dagelijks calciumdinatriumedetaat intraveneus (IV) gedurende 30 minuten gedurende 4 doses voor elke cyclus. De behandeling duurt maximaal 6 cycli bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten krijgen tijdens de studie ook dagelijks maximaal 12 multivitaminecapsules oraal toegediend.

COHORT II: Tijdens chemotherapie met standaardzorg krijgen patiënten succimer oraal (PO) dagelijks gedurende 8 of 21 dagen van elke cyclus vanaf dag 1. De behandeling duurt maximaal 6 cycli bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten krijgen tijdens de studie ook dagelijks maximaal 12 multivitaminecapsules oraal toegediend.

Na afronding van de studiebehandeling worden patiënten gedurende maximaal 10 jaar elke 3-12 maanden opgevolgd.