Eine Studie zu Zolbetuximab (IMAB362) plus CAPOX im Vergleich zu Placebo plus CAPOX als Erstlinienbehandlung von Patienten mit Claudin (CLDN) 18.2-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Überganges (GEJ). (GLOW)

Einschlusskriterien:

• Eine weibliche Probandin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (negativer Serum-Schwangerschaftstest beim Screening; weibliche Probanden mit erhöhtem Beta-Human-Choriongonadotropin (βhCG) im Serum und einem nachgewiesenen nicht-schwangeren Status durch zusätzliche Tests sind teilnahmeberechtigt) und mindestens 1 von es gelten folgende Bedingungen:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
  • WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des gesamten Behandlungszeitraums und für 9 Monate nach der letzten Verabreichung von Oxaliplatin und 6 Monate nach der letzten Verabreichung aller anderen Studienmedikamente zu befolgen.
• Weibliche Probanden müssen zustimmen, ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums sowie für 6 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung nicht zu stillen.
• Weibliche Probanden dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums sowie für 9 Monate nach der letzten Verabreichung von Oxaliplatin und 6 Monate nach der letzten Verabreichung aller anderen Studienmedikamente keine Eizellen spenden.

• Ein männliches Subjekt mit gebärfähigen Partnerinnen:

  • muss zustimmen, während der Behandlungsdauer und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments Verhütungsmittel anzuwenden.
• Ein männlicher Proband darf während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma spenden.
• Männliche Probanden mit schwangeren oder stillenden Partner(n) müssen zustimmen, abstinent zu bleiben oder ein Kondom für die Dauer der Schwangerschaft oder Stillzeit des Partners während des gesamten Studienzeitraums und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung zu verwenden.
• Das Subjekt hat eine histologisch bestätigte Diagnose eines Magen- oder GEJ-Adenokarzinoms.
• Das Subjekt hat innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung eine lokal fortgeschrittene nicht resezierbare oder metastasierte Erkrankung radiologisch bestätigt.
• Das Subjekt hat eine radiologisch auswertbare Krankheit (messbare und/oder nicht messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1), gemäß lokaler Bewertung, ≤ 28 Tage vor der Randomisierung. Bei Patienten mit nur 1 auswertbaren Läsion und vorheriger Strahlentherapie ≤ 3 Monate vor der Randomisierung muss die Läsion entweder außerhalb des Bereichs der vorherigen Strahlentherapie liegen oder eine dokumentierte Progression nach der Strahlentherapie aufweisen.
• Der Tumor des Probanden exprimiert CLDN18.2 in ≥ 75 % der Tumorzellen, die eine mäßige bis starke membranöse Färbung zeigen, wie durch zentrale IHC-Tests bestimmt.
• Das Subjekt hat einen HER2-negativen Tumor, wie durch lokale oder zentrale Tests an einer Magen- oder GEJ-Tumorprobe festgestellt.
• Das Subjekt hat den ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
• Das Subjekt hat eine vorhergesagte Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen.

• Der Proband muss alle der folgenden Kriterien erfüllen, basierend auf den zentral oder lokal analysierten Labortests, die innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung gesammelt wurden. Im Falle mehrerer Probenentnahmen innerhalb dieses Zeitraums sollte die jüngste Probenentnahme mit verfügbaren Ergebnissen verwendet werden, um die Eignung zu bestimmen.

  • Hämoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl. Patienten, die Transfusionen benötigen, sind geeignet, wenn sie nach der Transfusion einen Hgb-Wert von ≥ 9 g/dl aufweisen.
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Blutplättchen ≥ 100x10^9/L
  • Albumin ≥ 2,5 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x obere Grenze des Normalwerts (ULN) ohne Lebermetastasen (oder < 3,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN ohne Lebermetastasen (bzw. ≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
  • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min
  • Prothrombinzeit/international normalisiertes Verhältnis (PT/INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN (außer bei Patienten, die eine Antikoagulationstherapie erhalten)

Ausschlusskriterien:

• - Das Subjekt hat eine vorherige systemische Chemotherapie für lokal fortgeschrittenes inoperables oder metastasiertes Magen- oder GEJ-Adenokarzinom erhalten. Der Proband kann jedoch entweder eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie, Immuntherapie oder andere systemische Krebstherapien erhalten haben, sofern diese mindestens 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen wurden.
• Das Subjekt hat eine Strahlentherapie für lokal fortgeschrittenes, inoperables oder metastasiertes Magen- oder GEJ-Adenokarzinom erhalten ≤ 14 Tage vor der Randomisierung und hat sich nicht von einer damit verbundenen Toxizität erholt.
• Das Subjekt wurde innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung mit pflanzlichen Medikamenten oder anderen Behandlungen mit bekannter Antitumoraktivität behandelt.
• Das Subjekt hat innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung eine systemische immunsuppressive Therapie erhalten, einschließlich systemischer Kortikosteroide. Patienten, die eine physiologische Ersatzdosis von Hydrocortison oder dessen Äquivalent (definiert als bis zu 30 mg Hydrocortison pro Tag oder bis zu 10 mg Prednison pro Tag) anwenden, eine Einzeldosis systemischer Kortikosteroide erhalten oder systemische Kortikosteroide als Prämedikation für radiologische Kontrastmittel erhalten Nutzung sind erlaubt.
• Das Subjekt hat innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung andere Prüfsubstanzen oder -geräte erhalten.
• Das Subjekt hat zuvor eine schwere allergische Reaktion oder Unverträglichkeit gegenüber bekannten Inhaltsstoffen von Zolbetuximab oder anderen monoklonalen Antikörpern, einschließlich humanisierter oder chimärer Antikörper.
• Der Proband hat eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeit, Unverträglichkeit oder Kontraindikation für einen Bestandteil der Studienbehandlung.
• Das Subjekt hat zuvor eine schwere allergische Reaktion oder Unverträglichkeit gegenüber einem Bestandteil von CAPOX gehabt.
• Das Subjekt hat einen bekannten Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel.
• Das Subjekt hat ein komplettes Magenausgangssyndrom oder ein partielles Magenausgangssyndrom mit anhaltendem/wiederkehrendem Erbrechen.
• Das Subjekt hat erhebliche Magenblutungen und/oder unbehandelte Magengeschwüre, die das Subjekt von der Teilnahme ausschließen.

• Das Subjekt hat eine bekannte Vorgeschichte eines positiven Tests auf eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder eine bekannte aktive Hepatitis B (positives Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBs Ag)) oder C-Infektion. HINWEIS: Das Screening auf diese Infektionen sollte gemäß den örtlichen Anforderungen durchgeführt werden.

  • Bei Probanden, die HBs-Ag-negativ, aber Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBc-Ab) positiv sind, wird ein HB-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Test durchgeführt, und wenn er positiv ist, wird der Proband ausgeschlossen.
  • Probanden mit positiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Serologie, aber negativem HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test sind teilnahmeberechtigt.
  • Für HCV behandelte Probanden mit nicht nachweisbarer Viruslast sind teilnahmeberechtigt.
• Das Subjekt hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate vor der Randomisierung eine systemische Behandlung erforderte.
• Das Subjekt hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, die innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung nicht vollständig abgeklungen ist.

• Das Subjekt hat eine signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Herzinsuffizienz (definiert als Klasse III oder IV der New York Heart Association), Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, koronare Angioplastie, Stenting, Koronararterien-Bypass-Operation, zerebrovaskulärer Unfall (CVA) oder hypertensive Krise innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
  • Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (d. h. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes).
  • QTc-Intervall > 450 ms bei männlichen Probanden; QTc-Intervall > 470 ms bei weiblichen Probanden
  • Geschichte oder Familiengeschichte des angeborenen langen QT-Syndroms
  • Herzrhythmusstörungen, die antiarrhythmische Medikamente erfordern (Personen mit frequenzgesteuertem Vorhofflimmern für > 1 Monat vor der Randomisierung sind förderfähig).
• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis durch Magen-/GEJ-Krebs.
• Das Subjekt hat eine bekannte periphere sensorische Neuropathie > Grad 1, es sei denn, das Fehlen tiefer Sehnenreflexe ist die einzige neurologische Anomalie.

• Der Proband hatte einen größeren chirurgischen Eingriff ≤ 28 Tage vor der Randomisierung.

  • Das Subjekt erholt sich nicht vollständig von einem größeren chirurgischen Eingriff ≤ 14 Tage vor der Randomisierung.
• Das Subjekt hat eine psychiatrische Erkrankung oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studie ausschließen würden.
• Das Subjekt hat eine andere bösartige Erkrankung, für die eine Behandlung erforderlich ist.
• Das Subjekt hat eine gleichzeitige Krankheit, Infektion oder Komorbidität, die die Fähigkeit des Subjekts zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigt, was das Subjekt einem übermäßigen Risiko aussetzt oder die Interpretation der Daten erschwert.