Un estudio de zolbetuximab (IMAB362) más CAPOX en comparación con placebo más CAPOX como tratamiento de primera línea de sujetos con Claudin (CLDN) 18.2-positivo, HER2-negativo, localmente avanzado no resecable o metastásico gástrico o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica (GEJ) (GLOW)

Criterios de inclusión:

• Una mujer es elegible para participar si no está embarazada (prueba de embarazo en suero negativa en la selección; las mujeres con gonadotropina coriónica humana beta (βhCG) sérica elevada y un estado de no embarazo demostrado a través de pruebas adicionales son elegibles) y al menos 1 de se aplican las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
  • WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante todo el período de tratamiento y durante 9 meses después de la administración final de oxaliplatino y 6 meses después de la administración final de todos los demás medicamentos del estudio.
• La mujer debe aceptar no amamantar a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y durante los 6 meses posteriores a la administración final del tratamiento del estudio.
• Las mujeres no deben donar óvulos a partir de la selección y durante todo el período de estudio, y durante los 9 meses posteriores a la administración final de oxaliplatino y los 6 meses posteriores a la administración final de todos los demás fármacos del estudio.

• Un sujeto masculino con pareja(s) femenina(s) en edad fértil:

  • debe aceptar usar métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la administración final del tratamiento del estudio.
• Un sujeto masculino no debe donar esperma durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la administración final del tratamiento del estudio.
• El sujeto masculino con una(s) pareja(s) embarazada(s) o lactante(s) debe(n) aceptar permanecer abstinente o usar un condón durante la duración del embarazo o el tiempo que la pareja esté amamantando durante el período del estudio y durante los 6 meses posteriores a la administración final del tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene un diagnóstico confirmado histológicamente de adenocarcinoma gástrico o de la UGE.
• El sujeto tiene enfermedad metastásica o no resecable localmente avanzada confirmada radiológicamente en los 28 días anteriores a la aleatorización.
• El sujeto tiene una enfermedad evaluable radiológicamente (enfermedad medible y/o no medible según RECIST 1.1), según evaluación local, ≤ 28 días antes de la aleatorización. Para sujetos con solo 1 lesión evaluable y radioterapia previa ≤ 3 meses antes de la aleatorización, la lesión debe estar fuera del campo de radioterapia previa o tener una progresión documentada después de la radioterapia.
• El tumor del sujeto expresa CLDN18.2 en ≥ 75 % de las células tumorales, lo que demuestra una tinción membranosa de moderada a fuerte según lo determinado por las pruebas de IHQ central.
• El sujeto tiene un tumor HER2 negativo según lo determinado por pruebas locales o centrales en una muestra de tumor gástrico o GEJ.
• El sujeto tiene un estado funcional ECOG 0 o 1.
• El sujeto tiene una esperanza de vida prevista ≥ 12 semanas.

• El sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios según las pruebas de laboratorio analizadas central o localmente recopiladas dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización. En el caso de recopilaciones de muestras múltiples dentro de este período, se debe usar la recopilación de muestras más reciente con resultados disponibles para determinar la elegibilidad.

  • Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dl. Los sujetos que requieren transfusiones son elegibles si tienen una Hgb posterior a la transfusión ≥ 9 g/dL.
  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5x10^9/L
  • Plaquetas ≥ 100x10^9/L
  • Albúmina ≥ 2,5 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) sin metástasis hepáticas (o < 3,0 x ULN si hay metástasis hepáticas)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN sin metástasis hepáticas (o ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
  • Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min
  • Tiempo de protrombina/índice normalizado internacional (PT/INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x ULN (excepto para sujetos que reciben terapia anticoagulante)

Criterio de exclusión:

• El sujeto ha recibido quimioterapia sistémica previa para el adenocarcinoma gástrico o de la UGE no resecable o metastásico localmente avanzado. Sin embargo, el sujeto puede haber recibido quimioterapia neoadyuvante o adyuvante, inmunoterapia u otras terapias anticancerosas sistémicas siempre que se haya completado al menos 6 meses antes de la aleatorización.
• El sujeto ha recibido radioterapia por adenocarcinoma gástrico o de la UGE no resecable o metastásico localmente avanzado ≤ 14 días antes de la aleatorización y no se ha recuperado de ninguna toxicidad relacionada.
• El sujeto ha recibido tratamiento con medicamentos a base de hierbas u otros tratamientos que tienen actividad antitumoral conocida dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
• El sujeto ha recibido terapia inmunosupresora sistémica, incluidos corticosteroides sistémicos dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización. Sujetos que usan una dosis de reemplazo fisiológica de hidrocortisona o su equivalente (definida como hasta 30 mg por día de hidrocortisona o hasta 10 mg por día de prednisona), que reciben una dosis única de corticosteroides sistémicos o que reciben corticosteroides sistémicos como premedicación para el contraste de imágenes radiológicas se permite su uso.
• El sujeto ha recibido otros agentes o dispositivos en investigación dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
• El sujeto tiene una reacción alérgica grave previa o intolerancia a los ingredientes conocidos de zolbetuximab u otros anticuerpos monoclonales, incluidos los anticuerpos humanizados o quiméricos.
• El sujeto tiene hipersensibilidad, intolerancia o contraindicación inmediata o tardía conocida a cualquier componente del tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene una reacción alérgica grave previa o intolerancia a cualquier componente de CAPOX.
• El sujeto tiene una deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
• El sujeto tiene un síndrome de salida gástrica completo o un síndrome de salida gástrica parcial con vómitos persistentes/recurrentes.
• El sujeto tiene sangrado gástrico significativo y/o úlceras gástricas no tratadas que excluyen al sujeto de la participación.

• El sujeto tiene antecedentes conocidos de una prueba positiva para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B activa conocida (antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBs Ag)) o infección C. NOTA: La detección de estas infecciones debe realizarse según los requisitos locales.

  • Para los sujetos que son negativos para HBs Ag, pero positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (HBc Ab), se realizará una prueba de ácido desoxirribonucleico (ADN) de HB y, si es positivo, se excluirá al sujeto.
  • Los sujetos con serología del virus de la hepatitis C (VHC) positiva, pero prueba de ácido ribonucleico (ARN) del VHC negativa son elegibles.
  • Los sujetos tratados por VHC con resultados de carga viral indetectables son elegibles.
• El sujeto tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 3 meses antes de la aleatorización.
• El sujeto tiene una infección activa que requiere terapia sistémica que no se ha resuelto por completo dentro de los 7 días previos a la aleatorización.

• El sujeto tiene una enfermedad cardiovascular significativa, que incluye cualquiera de las siguientes:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva (definida como clase III o IV de la New York Heart Association), infarto de miocardio, angina inestable, angioplastia coronaria, colocación de stent, injerto de derivación de arteria coronaria, accidente cerebrovascular (ACV) o crisis hipertensiva en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
  • Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (es decir, taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular o Torsades de Pointes
  • Intervalo QTc > 450 ms para sujetos masculinos; Intervalo QTc > 470 ms para mujeres
  • Antecedentes o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado congénito
  • Arritmias cardíacas que requieren medicamentos antiarrítmicos (los sujetos con fibrilación auricular de frecuencia controlada durante > 1 mes antes de la aleatorización son elegibles).
• El sujeto tiene antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa por cáncer gástrico/GEJ.
• El sujeto tiene neuropatía sensorial periférica conocida > grado 1 a menos que la ausencia de reflejos tendinosos profundos sea la única anomalía neurológica.

• El sujeto ha tenido un procedimiento quirúrgico mayor ≤ 28 días antes de la aleatorización.

  • El sujeto no se ha recuperado por completo de un procedimiento quirúrgico mayor ≤ 14 días antes de la aleatorización.
• El sujeto tiene una enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que impedirían el cumplimiento del estudio.
• El sujeto tiene otra neoplasia maligna para la que se requiere tratamiento.
• El sujeto tiene cualquier enfermedad, infección o condición comórbida concurrente que interfiere con la capacidad del sujeto para participar en el estudio, lo que pone al sujeto en un riesgo indebido o complica la interpretación de los datos.