Modulation von inhibitorischen Kontrollnetzwerken bei Glücksspielstörungen mit Theta-Burst-Stimulation (TMS-GD)

SPEZIFISCHE ZIELE Das angemessene Zusammenspiel von kognitiven und Belohnungssystemen ist wesentlich für adaptives menschliches Verhalten, das ein homöostatisches Gleichgewicht zwischen unmittelbaren Grundfreuden und langfristig geplanten Belohnungen ermöglicht. Defizite in der inhibitorischen Kontrolle von kortikalen kognitiven Systemen über subkortikale Belohnungsschaltkreise sind ein wichtiges pathophysiologisches Merkmal von Suchtverhalten, das bei Glücksspielstörungen (GD) nicht zufriedenstellend untersucht wurde. Der klinische Phänotyp dieser Population ist gekennzeichnet durch erfolglose Bemühungen, das Spielen trotz negativer Ergebnisse zu reduzieren oder einzustellen, was auf eine fehlerhafte inhibitorische Kontrolle von Spielimpulsen hindeutet, die die Chronizität und Komorbiditäten dieses klinischen Syndroms aufrechterhalten. Defizite in der Verhaltens- und kognitiven Kontrolle bilden eine Symptomdimension, die mit einer verminderten Reaktionshemmung bei experimentellen Aufgaben wie der Stoppsignalaufgabe (SST) verbunden ist. Der präsupplementäre motorische Bereich (prä-SMA) ist ein Schlüsselknoten des kognitiven Kontrollnetzwerks, das für die Reaktionshemmung verantwortlich ist. Die Prä-SMA-Aktivierung wurde in fMRI-Studien unter Verwendung des SST mit der Reaktionshemmungsleistung in Verbindung gebracht, und neuere Erkenntnisse deuten auch darauf hin, dass seine Aktivität ein Motivationssignal für Bewegung darstellt. Tatsächlich scheint Pre-SMA eine dominierende Rolle bei der Überbrückung der Verzögerung zwischen erwarteter Belohnung und bestimmten Aktionen zu spielen, anstatt zu bestimmen, ob eine Aktion durchgeführt wird. Obwohl die Pathophysiologie von GD nicht gut verstanden ist, haben Studien eine veränderte Gehirnaktivität in präfrontalen Regionen (einschließlich prä-SMA) von GD-Patienten während Aufgaben der Reaktionshemmung zusätzlich zu Anomalien der funktionellen Konnektivität von SMA in Ruhe gezeigt. Diese Anomalien auf Schaltkreisebene stellen ein potenzielles therapeutisches Ziel dar, das durch Gehirnstimulationstherapien wie transkranielle Magnetstimulation (TMS) moduliert werden könnte. Die Theta-Burst-Stimulation (TBS) ist eine besonders kurze und effektive Form der TMS, die inhibitorisch (kontinuierlich oder cTBS) oder exzitatorisch (intermittierend oder iTBS) sein kann. Obwohl Prä-SMA erfolgreich mit traditionellem TMS und TBS bei Impulskontrollstörungen wie OCD angegangen wurde, wurde dieser Ansatz nie in therapeutischen oder mechanistischen Studien auf GD getestet. Trotz der erheblichen Morbidität und Mortalität von GD besteht ein dramatischer Mangel an wirksamen Behandlungsoptionen für diese Patienten, teilweise aufgrund des Mangels an gültigen pathophysiologischen Modellen für die Target-Erkennung und experimentelle Therapeutika. In diesem Projekt schlagen die Forscher ein randomisiertes, doppelblindes, placebokontrolliertes Design vor, bei dem 40 Patienten mit GD 2 Wochen lang aktives oder Schein-cTBS zur Prä-SMA erhalten. Die Forscher werden TMS, multimodale strukturelle und funktionelle MRT und Verhaltensmaße kombinieren, um Wirkmechanismen auf Schaltkreisebene und therapeutische Ziele (Veränderungen der Konnektivität, die die klinische Verbesserung erklären) zu identifizieren und die Wirksamkeit von TMS bei der Modulation der Hemmungskontrolle und der Schwere der Symptome zu bewerten Bevölkerung.

Ziel 1 (AKUTE WIRKUNGSMECHANISMUS): Bewertung der Wirkungen einer einzelnen cTBS-Sitzung auf Kreisebene auf die Prä-SMA bei GD-Patienten. Hypothese 1.1: cTBS wird zu einer Zunahme der funktionellen Konnektivität zwischen kortikalen inhibitorischen Knoten (Prä-SMA) und subkortikalen Belohnungsstrukturen (Nucleus Accumbens, NAc) führen, und diese Veränderungen werden mit einer Verbesserung der Reaktionszeit bei SST korrelieren. Hypothese 1.2: cTBS führt nicht zu akuten Veränderungen von FA, RD oder AD im mesokortikolimbischen Weg. Hypothese 1.3: cTBS führt zu einem erhöhten kognitiven Kontrollnetzwerk und einer verringerten NAc-Aktivierung während des SST. Explorative Analysen werden den prädiktiven Wert akuter Kreislaufveränderungen für eine klinische Verbesserung nach 2 Wochen und 1 Monat Follow-up testen.

Ziel 2 (CHRONISCHER WIRKUNGSMECHANISMUS): Beurteilung der Wirkungen von 10 cTBS-Sitzungen auf Kreisebene auf die Prä-SMA bei GD-Patienten. Hypothese 2.1: cTBS führt zu einer Zunahme der funktionellen Konnektivität zwischen präSMA und NAc, und diese korrelieren mit dem Verhalten und klinische Besserung. Hypothese 2.2: cTBS führt zu einer erhöhten FA und einer verringerten RD und AD im mesokortikolimbischen Weg, und diese werden mit einer klinischen Verbesserung korrelieren. Hypothese 2.3: cTBS wird zu einem weiter erhöhten kognitiven Kontrollnetzwerk und einer verringerten NAc-Aktivierung während des SST führen, und diese werden mit einer klinischen Verbesserung korrelieren.

Ziel 3 (VERHALTEN/KLINISCH): Bestimmung der Verhaltens- und klinischen Veränderungen von cTBS gegenüber dem präSMA bei GD. Hypothese 3.1: Eine einzelne cTBS-Sitzung führt zu einer Verbesserung der Reaktionszeit im SST, aber nicht der Schwere der Symptome, gemessen mit klinischen Skalen. Hypothese 3.2: 10 cTBS-Sitzungen führen zu einer Verbesserung der Reaktionszeit in der Verhaltenshemmungsaufgabe, zusätzlich zu einer Verringerung der klinischen Schwere (einschließlich Verlangen/Drang), gemessen anhand klinischer Skalen.