Modulando redes de controle inibitório no transtorno do jogo com estimulação Theta Burst (TMS-GD)

OBJETIVOS ESPECÍFICOS A interação adequada dos sistemas cognitivo e de recompensa é essencial para o comportamento humano adaptativo, permitindo um equilíbrio homeostático entre prazeres básicos imediatos e recompensas planejadas de longo prazo. Déficits no controle inibitório dos sistemas cognitivos corticais sobre os circuitos de recompensa subcorticais é uma característica fisiopatológica chave do comportamento aditivo que não foi estudado satisfatoriamente no transtorno do jogo (DG). O fenótipo clínico desta população é caracterizado por esforços infrutíferos para reduzir ou parar de jogar, apesar dos resultados negativos, sugestivos de controle inibitório deficiente dos impulsos de jogo que sustentam a cronicidade e as comorbidades desta síndrome clínica. Déficits no controle comportamental e cognitivo constituem uma dimensão sintomática associada à diminuição da inibição da resposta em tarefas experimentais como a Stop Signal Task (SST). A área motora pré-suplementar (pré-SMA) é um nó-chave da rede de controle cognitivo responsável pela inibição da resposta. A ativação pré-SMA tem sido associada ao desempenho da inibição da resposta em estudos de fMRI usando o SST e evidências recentes também sugerem que sua atividade representa um sinal motivacional para o movimento. Na verdade, o pré-SMA parece ter um papel dominante na ponte entre a recompensa esperada e as ações específicas, em vez de determinar se uma ação é realizada. Embora a fisiopatologia da DG não seja bem compreendida, estudos mostraram atividade cerebral alterada em regiões pré-frontais (incluindo pré-SMA) de pacientes com DG durante tarefas de inibição de resposta, além de anormalidades de conectividade funcional da SMA durante o repouso. Essas anormalidades no nível do circuito representam um potencial alvo terapêutico que pode ser modulado por terapias de estimulação cerebral, como a estimulação magnética transcraniana (EMT). A estimulação Theta burst (TBS), é uma forma particularmente breve e eficaz de TMS que pode ser inibitória (contínua ou cTBS) ou excitatória (intermitente ou iTBS). Embora o pré-SMA tenha sido direcionado com sucesso com TMS e TBS tradicionais para distúrbios de controle de impulso como TOC, essa abordagem nunca foi testada para DG em estudos terapêuticos ou mecanísticos. Apesar da significativa morbidade e mortalidade da DG, há uma escassez dramática de opções de tratamento eficazes para esses pacientes, em parte devido à falta de modelos fisiopatológicos válidos para descoberta de alvos e terapêutica experimental. Neste projeto, os investigadores propõem um projeto randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, no qual 40 pacientes com DG receberão cTBS ativa ou simulada para o pré-SMA por 2 semanas. Os investigadores combinarão TMS, ressonância magnética estrutural e funcional multimodal e medidas comportamentais para identificar mecanismos de ação e alvos terapêuticos em nível de circuito (mudanças de conectividade que explicam a melhora clínica) e avaliar a eficácia do TMS na modulação do controle inibitório e gravidade dos sintomas neste população.

Objetivo 1 (MECANISMO DE AÇÃO AGUDO): Avaliar os efeitos no nível do circuito de uma única sessão de cTBS para o pré-SMA em pacientes com DG. Hipótese 1.1: cTBS levará a um aumento na conectividade funcional entre nós inibitórios corticais (pré-SMA) e estruturas subcorticais de recompensa (Nucleus Accumbens, NAc), e essas mudanças se correlacionarão com a melhora no tempo de reação no SST. Hipótese 1.2: cTBS não levará a alterações agudas em FA, RD ou AD na via mesocorticolímbica. Hipótese 1.3: cTBS levará ao aumento da rede de controle cognitivo e à diminuição da ativação do NAc durante o SST. As análises exploratórias testarão o valor preditivo das alterações agudas do circuito para melhora clínica após 2 semanas e 1 mês de acompanhamento.

Objetivo 2 (MECANISMO DE AÇÃO CRÔNICO): Avaliar os efeitos no nível do circuito de 10 sessões de cTBS para o pré-SMA em pacientes com DG Hipótese 2.1: o cTBS levará a aumentos na conectividade funcional entre preSMA e NAc, e estes se correlacionarão com comportamentos e melhora clínica. Hipótese 2.2: cTBS levará ao aumento de FA e diminuição de RD e AD na via mesocorticolímbica, e estes se correlacionarão com a melhora clínica. Hipótese 2.3: cTBS levará a um aumento adicional da rede de controle cognitivo e diminuição da ativação de NAc durante o SST, e estes se correlacionarão com a melhora clínica.

Objetivo 3 (COMPORTAMENTAL/CLÍNICO): Determinar as alterações comportamentais e clínicas da cTBS à pré-SMA na DG. Hipótese 3.1: Uma única sessão de cTBS levará à melhora no tempo de reação no SST, mas não na gravidade dos sintomas medidos com escalas clínicas. Hipótese 3.2: 10 sessões de cTBS levarão a uma melhora no tempo de reação na tarefa de inibição comportamental, além de uma redução na gravidade clínica (incluindo craving/urges) medida por escalas clínicas.