Modulerende remmende controlenetwerken bij gokstoornis met theta-burst-stimulatie (TMS-GD)

SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN Het juiste samenspel van cognitieve en beloningssystemen is essentieel voor adaptief menselijk gedrag, dat een homeostatische balans mogelijk maakt tussen onmiddellijke basisgenoegens en geplande beloningen op lange termijn. Tekorten in remmende controle van corticale cognitieve systemen over subcorticale beloningscircuits is een belangrijk pathofysiologisch kenmerk van verslavend gedrag dat niet naar tevredenheid is bestudeerd bij gokstoornis (GD). Het klinische fenotype van deze populatie wordt gekenmerkt door mislukte pogingen om gokken te verminderen of te stoppen ondanks negatieve resultaten, wat duidt op een gebrekkige remmende controle van gokimpulsen die de chroniciteit en comorbiditeiten van dit klinische syndroom in stand houden. Tekorten in gedrags- en cognitieve controle vormen een symptoomdimensie die verband houdt met verminderde responsinhibitie bij experimentele taken zoals de Stop Signal Task (SST). Het pre-supplementaire motorgebied (pre-SMA) is een belangrijk knooppunt van het cognitieve controlenetwerk dat verantwoordelijk is voor responsinhibitie. Pre-SMA-activering is in verband gebracht met responsremmingsprestaties in fMRI-onderzoeken met behulp van de SST en recent bewijs suggereert ook dat de activiteit ervan een motiverend signaal voor beweging vertegenwoordigt. In feite lijkt pre-SMA een dominante rol te spelen bij het overbruggen van de vertraging tussen verwachte beloning en specifieke acties in plaats van te bepalen of een actie wordt ondernomen. Hoewel de pathofysiologie van GD niet goed wordt begrepen, hebben onderzoeken een veranderde hersenactiviteit in prefrontale gebieden (inclusief pre-SMA) van GD-patiënten tijdens responsinhibitietaken aangetoond, naast functionele connectiviteitsafwijkingen van SMA tijdens rust. Deze afwijkingen op circuitniveau vormen een potentieel therapeutisch doelwit dat kan worden gemoduleerd door hersenstimulatietherapieën zoals transcraniële magnetische stimulatie (TMS). Theta burst-stimulatie (TBS) is een bijzonder korte en effectieve vorm van TMS die remmend (continu of cTBS) of prikkelend (intermitterend of iTBS) kan zijn. Hoewel pre-SMA met succes is gericht met traditionele TMS en TBS voor stoornissen in de impulsbeheersing zoals OCS, is deze aanpak nooit getest voor GD in therapeutische of mechanistische studies. Ondanks de aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit van GD, is er een dramatisch tekort aan effectieve behandelingsopties voor deze patiënten, deels vanwege het gebrek aan geldige pathofysiologische modellen voor het ontdekken van doelwitten en experimentele therapieën. In dit project stellen de onderzoekers een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde opzet voor waarin 40 patiënten met GD gedurende 2 weken actieve of nep-cTBS zullen krijgen voor de pre-SMA. De onderzoekers zullen TMS, multimodale structurele en functionele MRI en gedragsmetingen combineren om werkingsmechanismen en therapeutische doelen op circuitniveau te identificeren (connectiviteitsveranderingen die klinische verbetering verklaren) en de werkzaamheid van TMS te beoordelen bij het moduleren van remmende controle en ernst van de symptomen in deze bevolking.

Doel 1 (ACUT MECHANISME VAN WERKING): Effecten op circuitniveau beoordelen van een enkele sessie cTBS op de pre-SMA bij GD-patiënten. Hypothese 1.1: cTBS zal leiden tot een toename van de functionele connectiviteit tussen corticale remmende knooppunten (pre-SMA) en beloningssubcorticale structuren (Nucleus Accumbens, NAc), en deze veranderingen zullen correleren met een verbetering van de reactietijd in SST. Hypothese 1.2: cTBS leidt niet tot acute veranderingen in FA, RD of AD in de mesocorticolimbische route. Hypothese 1.3: cTBS zal leiden tot een groter cognitief controlenetwerk en een verminderde NAc-activering tijdens SST. Verkennende analyses zullen de voorspellende waarde testen van acute circuitveranderingen voor klinische verbetering na 2 weken en 1 maand follow-up.

Doel 2 (CHRONISCH WERKINGSMECHANISME): Effecten op circuitniveau beoordelen van 10 sessies cTBS op de pre-SMA bij GD-patiënten Hypothese 2.1: cTBS zal leiden tot een toename van de functionele connectiviteit tussen preSMA en NAc, en deze zullen correleren met gedrag en klinische verbetering. Hypothese 2.2: cTBS zal leiden tot verhoogde FA en verlaagde RD en AD in de mesocorticolimbische route, en deze zullen correleren met klinische verbetering. Hypothese 2.3: cTBS zal leiden tot een verder verhoogd cognitief controlenetwerk en verminderde NAc-activering tijdens SST, en deze zullen correleren met klinische verbetering.

Doel 3 (GEDRAG/KLINISCH): Vaststellen van de gedrags- en klinische veranderingen van cTBS in de preSMA bij GD. Hypothese 3.1: Een enkele sessie cTBS zal leiden tot een verbetering van de reactietijd in de SST, maar niet van de ernst van de symptomen gemeten met klinische schalen. Hypothese 3.2: 10 sessies cTBS zullen leiden tot een verbetering van de reactietijd bij de gedragsremmingstaak, naast een vermindering van de klinische ernst (waaronder hunkering/drang) zoals gemeten op klinische schalen.