Modulazione delle reti di controllo inibitorio nel disturbo del gioco d'azzardo con stimolazione Theta Burst (TMS-GD)

OBIETTIVI SPECIFICI L'interazione appropriata dei sistemi cognitivi e di ricompensa è essenziale per il comportamento umano adattivo, consentendo un equilibrio omeostatico tra piaceri di base immediati e ricompense pianificate a lungo termine. I deficit nel controllo inibitorio da parte dei sistemi cognitivi corticali rispetto ai circuiti di ricompensa subcorticali sono una caratteristica fisiopatologica chiave del comportamento di dipendenza che non è stata studiata in modo soddisfacente nel disturbo del gioco d'azzardo (GD). Il fenotipo clinico di questa popolazione è caratterizzato da sforzi infruttuosi per ridurre o interrompere il gioco d'azzardo nonostante gli esiti negativi, indicativi di un controllo inibitorio difettoso degli impulsi di gioco che sostengono la cronicità e le comorbilità di questa sindrome clinica. I deficit nel controllo comportamentale e cognitivo costituiscono una dimensione sintomatica associata a una ridotta inibizione della risposta in compiti sperimentali come lo Stop Signal Task (SST). L'area motoria pre-supplementare (pre-SMA) è un nodo chiave della rete di controllo cognitivo responsabile dell'inibizione della risposta. L'attivazione pre-SMA è stata associata alle prestazioni di inibizione della risposta negli studi fMRI utilizzando la SST e prove recenti suggeriscono anche che la sua attività rappresenta un segnale motivazionale per il movimento. In effetti, la pre-SMA sembra avere un ruolo dominante nel colmare il ritardo tra la ricompensa attesa e azioni specifiche piuttosto che determinare se un'azione viene compiuta. Sebbene la fisiopatologia della GD non sia ben compresa, gli studi hanno mostrato un'attività cerebrale alterata nelle regioni prefrontali (inclusa la pre-SMA) dei pazienti con GD durante i compiti di inibizione della risposta oltre alle anomalie della connettività funzionale della SMA durante il riposo. Queste anomalie a livello di circuito rappresentano un potenziale bersaglio terapeutico che potrebbe essere modulato da terapie di stimolazione cerebrale come la stimolazione magnetica transcranica (TMS). La stimolazione theta burst (TBS), è una forma particolarmente breve ed efficace di TMS che può essere inibitoria (continua o cTBS) o eccitatoria (intermittente o iTBS). Sebbene la pre-SMA sia stata presa di mira con successo con TMS e TBS tradizionali per i disturbi del controllo degli impulsi come il disturbo ossessivo compulsivo, questo approccio non è mai stato testato per la GD in studi terapeutici o meccanicistici. Nonostante la significativa morbilità e mortalità della GD, c'è una drammatica carenza di opzioni terapeutiche efficaci per questi pazienti, in parte a causa della mancanza di validi modelli fisiopatologici per la scoperta del bersaglio e terapeutiche sperimentali. In questo progetto i ricercatori propongono un disegno randomizzato in doppio cieco controllato con placebo in cui 40 pazienti con GD riceveranno cTBS attivo o fittizio al pre-SMA per 2 settimane. Gli investigatori combineranno TMS, risonanza magnetica strutturale e funzionale multimodale e misure comportamentali al fine di identificare i meccanismi di azione a livello di circuito e gli obiettivi terapeutici (cambiamenti di connettività che spiegano il miglioramento clinico) e valutare l'efficacia della TMS nel modulare il controllo inibitorio e la gravità dei sintomi in questo popolazione.

Obiettivo 1 (MECCANISMO D'AZIONE ACUTO): valutare gli effetti a livello di circuito di una singola sessione di cTBS sulla pre-SMA nei pazienti con GD. Ipotesi 1.1: cTBS porterà ad un aumento della connettività funzionale tra i nodi inibitori corticali (pre-SMA) e le strutture subcorticali di ricompensa (Nucleus Accumbens, NAc), e questi cambiamenti saranno correlati al miglioramento del tempo di reazione in SST. Ipotesi 1.2: cTBS non porterà a cambiamenti acuti in FA, RD o AD nella via mesocorticolimbica. Ipotesi 1.3: cTBS porterà ad un aumento della rete di controllo cognitivo e ad una diminuzione dell'attivazione di NAc durante SST. Le analisi esplorative testeranno il valore predittivo dei cambiamenti del circuito acuto per il miglioramento clinico dopo 2 settimane e 1 mese di follow-up.

Obiettivo 2 (MECCANISMO DI AZIONE CRONICO): valutare gli effetti a livello di circuito di 10 sessioni di cTBS sulla pre-SMA nei pazienti con GD Ipotesi 2.1: la cTBS porterà ad un aumento della connettività funzionale tra preSMA e NAc, e questi saranno correlati con il comportamento e miglioramento clinico. Ipotesi 2.2: il cTBS porterà ad un aumento della FA e alla diminuzione di RD e AD nella via mesocorticolimbica, e questi saranno correlati al miglioramento clinico. Ipotesi 2.3: cTBS porterà a un ulteriore aumento della rete di controllo cognitivo e a una diminuzione dell'attivazione di NAc durante SST, e questi saranno correlati al miglioramento clinico.

Obiettivo 3 (COMPORTAMENTALE/CLINICO): Determinare i cambiamenti comportamentali e clinici della cTBS alla preSMA nella GD. Ipotesi 3.1: una singola sessione di cTBS porterà a un miglioramento del tempo di reazione nel SST, ma non della gravità dei sintomi misurata con scale cliniche. Ipotesi 3.2: 10 sessioni di cTBS porteranno a un miglioramento del tempo di reazione nel compito di inibizione comportamentale, oltre a una riduzione della gravità clinica (inclusi craving/urges) misurata da scale cliniche.