Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie zu Natriumvalproat bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Wolfram-Syndrom

Einschlusskriterien:

Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für die Aufnahme in Frage zu kommen:

1. Der Patient hat eine definitive Diagnose des Wolfram-Syndroms, bestimmt durch Folgendes:

   A) Dokumentierter Diabetes mellitus, diagnostiziert unter 16 vollendeten Jahren gemäß WHO- oder ADA-Kriterien plus dokumentierte Optikusatrophie, diagnostiziert unter 16 vollendeten Jahren

   UND B) Dokumentierte funktionell relevante Mutationen auf einem oder beiden Allelen des WFS1-Gens basierend auf historischen Testergebnissen (falls verfügbar) oder von einem qualifizierten Labor beim Screening.

2. Der Patient ist 5 Jahre oder älter
3. Die Sehschärfe des Patienten wurde entweder als rechtes oder linkes Auge mit einem LogMAR-Score von 1,6 oder besser auf einer ETDRS-Karte mit oder ohne korrigiertem Sehvermögen bewertet.
4. Schriftliche Einverständniserklärung
5. Frauen im gebärfähigen Alter werden nur nach einem negativen Schwangerschaftstest mit hochempfindlichem Urin aufgenommen. Wenn sie sexuell aktiv sind, müssen sie zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmaßnahme anzuwenden und bei jedem Nachsorgebesuch in der Klinik einen Schwangerschaftstest durchzuführen – siehe 4.1.1 für weitere Informationen.
6. Sexuell aktive Männer mit einer gebärfähigen Partnerin müssen der Verwendung von Kondomen und der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode durch die Partnerin zustimmen
7. Der Patient ist bereit und in der Lage, alle im Protokoll definierten Besuche für die Dauer der Studie zu erfüllen

Schwangerschaft

Aufgrund des potenziellen teratogenen Risikos für den Fötus müssen alle Patientinnen im gebärfähigen Alter angemessen über die Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Natriumvalproat in der Schwangerschaft aufgeklärt werden. In Großbritannien folgt das Treat-Wolfram-Protokoll dem Valproat-Schwangerschaftsverhütungsprogramm gemäß der britischen Standardpraxis. Andere Länder befolgen ihre lokalen Verfahren, wie von ihrer lokalen zuständigen Behörde vorgeschrieben.

In Übereinstimmung mit der Clinical Trial Facilitation Group Guidance gilt eine Frau als gebärfähig (WOCBP), d. h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie.

Aufgrund des potenziellen teratogenen Risikos für den Fötus müssen alle Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Eine hochwirksame Verhütungsmethode gemäß den Richtlinien der Clinical Trial Facilitation Group umfasst Methoden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr erreichen können. Zu diesen Methoden gehören:

• kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung 1:

  • Oral
  • Intravaginal
  • Transdermal

• Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung 1:

  • Oral
  • Injizierbar
  • Implantierbar 2
• Intrauterinpessar (IUP) 2
• intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS) 2
• bilateraler Tubenverschluss 2
• vasektomierter Partner 2,3

• sexuelle Abstinenz 4

  1. Die hormonelle Verhütung kann anfällig für Wechselwirkungen mit dem IMP sein, was die Wirksamkeit der Verhütungsmethode verringern kann (siehe Abschnitt 4.3).
  2. Verhütungsmethoden, die im Kontext dieser Leitlinien als wenig anwenderabhängig angesehen werden.
  3. Der vasektomierte Partner ist eine hochwirksame Verhütungsmethode, vorausgesetzt, dass der Partner der einzige Sexualpartner der WOCBP-Studienteilnehmerin ist und der vasektomierte Partner eine medizinische Beurteilung des Operationserfolgs erhalten hat.
  4. Im Kontext dieser Leitlinien gilt sexuelle Abstinenz nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Verkehr während der gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeit definiert wird. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden bewertet werden.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind für diese Studie nicht geeignet:

1. Der Patient hat eine klinisch signifikante, nicht mit Wolfram in Zusammenhang stehende ZNS-Beteiligung, die nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die genaue Durchführung und Interpretation von Protokollbewertungen beeinträchtigt.
2. Der Patient hat die Diagnose einer mitochondrialen Myopathie
3. Der Patient hat eine aktive Lebererkrankung, hat eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Leberfunktionsstörungen im Zusammenhang mit bekannten genetischen Störungen oder der Patient hat Porphyrie.
4. Der Patient hat innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt eine Behandlung mit einem Prüfpräparat erhalten.
5. Der Patient nimmt derzeit Natriumvalproat ein; oder eine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Natriumvalproat oder seinen Hilfsstoffen hat.
6. Alle anderen akuten oder chronischen medizinischen, psychiatrischen, sozialen Situationen oder Laborergebnisse, die nach Einschätzung des Prüfers die Patientensicherheit während der Studienteilnahme gefährden, die Unfähigkeit zur Einhaltung des Protokolls verursachen oder das Studienergebnis beeinflussen würden.
7. Die Patientin stillt derzeit.
8. Der Patient hat bekannte Störungen des Harnstoffzyklus.
9. Der Patient hat eine der folgenden Erkrankungen: Laktoseintoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption.