丙戊酸钠在患有 Wolfram 综合征的儿童和成人患者中的疗效和安全性试验

纳入标准：

患者必须满足以下所有条件才有资格入组：

1. 患者明确诊断为 Wolfram 综合征，具体依据如下：

   A) 根据 WHO 或 ADA 标准在 16 岁以下诊断出有记录的糖尿病加上在 16 岁以下诊断出有记录的视神经萎缩

   和 B) 根据历史测试结果（如果有）或筛选时来自合格实验室的记录的 WFS1 基因的一个或两个等位基因的功能相关突变。

2. 患者年龄在 5 岁或以上
3. 患者的视力评估为右眼或左眼在 ETDRS 图表上的 LogMAR 评分为 1.6 或更好，有或没有矫正视力。
4. 书面知情同意书
5. 只有在高度敏感的尿液妊娠试验呈阴性后，才会包括有生育潜力的女性。 如果性活跃，他们必须同意使用高效的避孕措施并在每次门诊随访时进行妊娠检测——更多信息请参见 4.1.1。
6. 有育龄女性伴侣的性活跃男性必须同意女性伴侣使用安全套和高效避孕方法
7. 患者愿意并能够在试验期间满足所有协议定义的访问

怀孕

由于对胎儿的潜在致畸风险，必须向所有有生育能力的女性患者提供有关妊娠期使用丙戊酸钠相关风险的充分咨询。 在英国，Treat Wolfram 协议将遵循英国标准实践中的丙戊酸钠预防妊娠计划。 其他国家/地区将按照当地主管部门的规定执行当地程序。

根据临床试验促进小组指南，女性被认为具有生育潜力 (WOCBP)，即生育能力，月经初潮后直到绝经后，除非永久不育。 永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。

由于对胎儿有潜在的致畸风险，所有育龄妇女 (WOCBP) 都必须使用高效的避孕方法。 根据 Clinical Trial facilitation Group 指南，一种高效的避孕方法包括在持续和正确使用时每年失败率低于 1% 的方法。 这些方法包括：

• 与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药 1：

  • 口服
  • 阴道内
  • 经皮

• 与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药 1：

  • 口服
  • 可注射
  • 植入式 2
• 宫内节育器 (IUD) 2
• 宫内激素释放系统 (IUS) 2
• 双侧输卵管阻塞 2
• 输精管结扎伴侣 2,3

• 禁欲 4

  1. 激素避孕药可能容易与 IMP 相互作用，这可能会降低避孕方法的功效（见第 4.3 节）
  2. 在本指南的上下文中被认为具有低用户依赖性的避孕方法。
  3. 如果伴侣是 WOCBP 试验参与者的唯一性伴侣，并且输精管切除的伴侣已经接受了手术成功的医学评估，则伴侣是一种非常有效的节育方法。
  4. 在本指南的上下文中，仅当定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交时，性禁欲才被认为是一种非常有效的方法。 性禁欲的可靠性需要根据临床试验的持续时间以及受试者喜欢的和通常的生活方式进行评估。

排除标准：

满足以下任何标准的患者不符合本试验的资格：

1. 患者有临床意义的非 Wolfram 相关 CNS 受累，研究者判断这可能会干扰协议评估的准确管理和解释。
2. 患者被诊断为线粒体肌病
3. 患者患有活动性肝病，有与已知遗传病相关的肝功能障碍个人史或家族史，或者患者患有卟啉症。
4. 患者在进入试验前 30 天内接受过任何研究药物的治疗。
5. 患者目前正在服用丙戊酸钠；已知对丙戊酸钠或其赋形剂过敏。
6. 根据研究者的判断，任何其他急性或慢性医学、精神病学、社会情况或实验室结果会危及参与试验期间的患者安全，导致无法遵守方案或影响试验结果。
7. 患者目前正在哺乳。
8. 患者患有已知的尿素循环障碍。
9. 患者患有以下疾病之一：乳糖不耐症、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良。