Dreifach- oder Vierfach-Kombinations-DAAs-Behandlung für Patienten mit HCV-GT-1b-Infektion

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Männlich oder weiblich, Alter 18-70 Jahre.
3. HCV-Genotyp 1b-Infektion, wie vom Labor bestimmt. Alle nicht endgültigen Ergebnisse schließen den Probanden von der Studienteilnahme aus.
4. HCV-RNA-Spiegel ≥ 10.000 IE/ml und < 10.000.000 IE/ml.

5. Kein Hinweis auf Zirrhose. Zirrhose, definiert als eine der folgenden, innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt:

   1. Leberbiopsie, die Zirrhose zeigt;
   2. Fibroscan zeigt Zirrhose oder Ergebnisse >12,5 kPa;
   3. FibroTest®-Score >0,75 und ein Aspartataminotransferase (AST): Thrombozytenverhältnisindex (APRI) >2 während des Screenings.

6. Die Probanden müssen beim Screening die folgenden Laborparameter haben:

   1. ALT ≤ 10 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   2. AST ≤ 10 x ULN;
   3. Direktes Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN;
   4. Blutplättchen ≥ 50.000;
   5. HbA1c ≤ 8,5 %;
   6. Kreatinin-Clearance (CLcr) ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung;
   7. Hämoglobin ≥ 11 g/dL für weibliche Probanden; ≥ 12 g/dL für männliche Probanden;
   8. Albumin ≥ 3 g/dl;
   9. INR ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Proband hat eine bekannte Hämophilie oder ist stabil bei einem Antikoagulans-Regime, das den INR beeinflusst.
7. Das Subjekt wurde innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening-Besuch nicht mit einem Prüfmedikament oder -gerät behandelt.

8. Eine weibliche Probandin ist zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn bestätigt wird, dass sie:

   1. Nicht schwanger oder stillend;
   2. Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. Frauen, die sich einer Hysterektomie unterzogen haben, bei denen beide Eierstöcke entfernt wurden oder bei denen ein medizinisch dokumentiertes Ovarialversagen vorliegt oder die postmenopausal sind – Frauen > 50 Jahre mit Aussetzen (für ≥ 12 Monate) der zuvor aufgetretenen Menstruation) oder
   3. Im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen, die keine Hysterektomie hatten, beide Eierstöcke entfernt wurden oder kein medizinisch dokumentiertes Ovarialversagen vorliegt) basierend auf den folgenden Bedingungen.

   Frauen ≤ 50 Jahre mit Amenorrhö gelten als gebärfähig. Diese Frauen müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und einen negativen Urin-Schwangerschaftstest beim Baseline-/Tag-0-Besuch vor der Randomisierung haben. Sie müssen außerdem ab 3 Wochen vor Baseline/Tag 0 bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Dreifach-/Vierfachtherapien einer der folgenden Bedingungen zustimmen:

   Völlige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr. Periodischer Verzicht auf Geschlechtsverkehr (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) ist nicht erlaubt.

   Oder

   • Konsequente und korrekte Anwendung von 1 der folgenden unten aufgeführten Methoden zur Empfängnisverhütung zusätzlich zu einem männlichen Partner, der ein Kondom von 3 Wochen vor Baseline/Tag 0 bis 4 Monate nach der letzten Dosis der Dreifach-/Vierfachtherapien korrekt verwendet. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen sich während der Studie nicht nur auf hormonhaltige Verhütungsmittel zur Empfängnisverhütung verlassen. Weibliche Probanden, die vor dem Screening ein hormonhaltiges Verhütungsmittel anwenden, können ihr Verhütungsschema zusätzlich zu den in der Studie festgelegten Methoden der Empfängnisverhütung fortsetzen.
   • Intrauterinpessar (IUP) mit einer Ausfallrate von <1 % pro Jahr
   • weibliche Barrieremethode: Portiokappe oder Diaphragma mit Spermizid
   • Tubensterilisation
   • Vasektomie beim männlichen Partner

9. Alle männlichen Studienteilnehmer müssen zustimmen, konsequent und korrekt ein Kondom zu verwenden, während ihre Partnerin sich bereit erklärt, entweder eine der oben aufgeführten nicht-hormonellen Methoden der Empfängnisverhütung oder ein unten aufgeführtes hormonhaltiges Verhütungsmittel vom Datum des Screenings bis zum 4 Monate nach ihrer letzten Dosis der Dreifach-/Vierfachtherapien:

   • Implantate von Levonorgestrel
   • injizierbares Progesteron
   • orale Kontrazeptiva (entweder kombiniert oder nur Progesteron)
   • Vaginalring zur Empfängnisverhütung
   • transdermales Verhütungspflaster
10. Männliche Probanden müssen zustimmen, ab dem Datum des Screenings bis mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis der Dreifachtherapien auf eine Samenspende zu verzichten.
11. Das Subjekt muss von allgemein guter Gesundheit sein, mit Ausnahme einer chronischen HCV-Infektion, wie vom Ermittler festgestellt.
12. Der Proband muss in der Lage sein, die Dosierungsanweisungen für die Verabreichung des Studienmedikaments einzuhalten und den Studienplan der Bewertungen zu vervollständigen.
13. Screening-EKG ohne klinisch signifikante Anomalien.

Ausschlusskriterien:

1. Child-Pugh-Bewertung von B und C.
2. Kreatinin-Clearance < 30 ml/min.
3. Gemischte HCV-Genotypen.
4. Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem humanen Immunschwächevirus (HIV).
5. Hepatozelluläres Karzinom oder andere bösartige Erkrankungen (mit Ausnahme bestimmter abgeheilter Hautkrebsarten).

6. Aktuelle oder Vorgeschichte eines der folgenden:

   1. Klinisch signifikante Krankheit (außer HCV) oder eine andere schwerwiegende medizinische Störung, die die Behandlung, Bewertung oder Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen kann; Patienten, die derzeit auf eine potenziell klinisch signifikante Krankheit (außer HCV) untersucht werden, sind ebenfalls ausgeschlossen.
   2. Gastrointestinale Störung oder postoperativer Zustand, der die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte.
   3. Schwierigkeiten bei der Blutentnahme und/oder schlechter venöser Zugang zum Zweck der Phlebotomie.
   4. Klinische Leberdekompensation (d. h. Aszites, Enzephalopathie oder Varizenblutung).
   5. Transplantation solider Organe.
   6. Signifikante Lungenerkrankung, signifikante Herzerkrankung oder Porphyrie.
   7. Psychiatrischer Krankenhausaufenthalt, Suizidversuch und/oder eine Zeit der Behinderung aufgrund ihrer psychiatrischen Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre. Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen, die mindestens 12 Monate vor der Randomisierung mit einem stabilen Behandlungsschema gut kontrolliert wurden oder in den letzten 12 Monaten keine Medikation benötigten, können eingeschlossen werden.
   8. Malignität, die innerhalb von 5 Jahren diagnostiziert oder behandelt wurde (kürzliche lokalisierte Behandlung von Plattenepithelkarzinomen oder nicht-invasivem Basalzell-Hautkrebs ist zulässig; Zervixkarzinom in situ ist zulässig, wenn vor dem Screening angemessen behandelt); Themen, die auf Malignität untersucht werden, sind nicht förderfähig.
   9. Signifikante Arzneimittelallergie (wie Anaphylaxie oder Hepatotoxizität).
   10. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie, Laboranomalie oder andere Umstände, die die Ergebnisse der Studie verfälschen oder die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten, so dass dies nicht im besten Interesse des Probanden ist teilnehmen
7. Schwangere oder stillende Frau oder Mann mit schwangerer Partnerin.
8. Chronische Lebererkrankung einer Nicht-HCV-Ätiologie (z. B. Hämochromatose, Morbus Wilson, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Cholangitis).
9. Spende oder Verlust von mehr als 400 ml Blut innerhalb von 2 Monaten vor Baseline/Tag 1.
10. Klinisch relevanter Drogenmissbrauch innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening. Ein positiver Drogentest schließt Probanden aus, es sei denn, es kann durch ein verschriebenes Medikament erklärt werden; Diagnose und Verschreibung müssen vom Prüfarzt genehmigt werden.
11. Aktiver oder kürzlich aufgetretener (≤ 1 Jahr) Drogen- oder Alkoholmissbrauch.

12. Verwendung der folgenden Medikamente, die mit den Studienmedikamenten interagieren könnten.

    1. Behandlung mit Amiodaron innerhalb von 180 Tagen vor Studieneintritt;
    2. Behandlung mit Digoxin innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt;
    3. Behandlung mit Rifabutin, Rifampin, Rifapentin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Rosuvastatin oder Atorvastatin innerhalb von 10 Tagen vor Studieneintritt. Der Wechsel zu einem anderen Statin ist jedoch akzeptabel.
13. Screening oder Baseline-Elektrokardiogramm (EKG) mit klinisch signifikanten Befunden.
14. QTcF (QT-Intervall korrigiert nach Fridericias Formel) > 450 ms beim Screening.
15. Chronischer Gebrauch von systemisch verabreichten Immunsuppressiva (z. B. Prednison-Äquivalent > 10 mg/Tag).
16. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Sofosbuvir, Daclatasvir, CDI-31244 und Asunaprevir oder Empfänger von Formulierungen.