Trattamento con combinazione tripla o quadrupla di DAA per soggetti con infezione da HCV GT 1b

Criterio di inclusione:

1. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto.
2. Maschio o femmina, età 18-70 anni.
3. Infezione da HCV genotipo 1b determinata dal Laboratorio. Eventuali risultati non definitivi escluderanno il soggetto dalla partecipazione allo studio.
4. Livello di RNA dell'HCV ≥ 10.000 UI/mL e < 10.000.000 UI/mL.

5. Nessuna evidenza di cirrosi. Cirrosi definita come uno qualsiasi dei seguenti, entro 6 mesi dall'ingresso nello studio:

   1. Biopsia epatica che mostra cirrosi;
   2. Fibroscan che mostra cirrosi o risultati > 12,5 kPa;
   3. Punteggio FibroTest® >0,75 e un'aspartato aminotransferasi (AST): indice del rapporto piastrinico (APRI) >2 durante lo screening.

6. I soggetti devono avere i seguenti parametri di laboratorio allo screening:

   1. ALT ≤ 10 volte il limite superiore della norma (ULN);
   2. AST ≤ 10 x ULN;
   3. Bilirubina diretta ≤1,5 ​​x ULN;
   4. Piastrine ≥ 50.000;
   5. HbA1c ≤ 8,5%;
   6. Clearance della creatinina (CLcr) ≥ 60 ml/min, come calcolato dall'equazione di Cockcroft-Gault;
   7. Emoglobina ≥ 11 g/dL per soggetti di sesso femminile; ≥ 12 g/dL per soggetti di sesso maschile;
   8. Albumina ≥ 3g/dL;
   9. INR ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non abbia emofilia nota o sia stabile con un regime anticoagulante che influisce sull'INR.
7. Il soggetto non è stato trattato con alcun farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni dalla visita di screening.

8. Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare allo studio se è confermato che è:

   1. Non incinta o in allattamento;
   2. Di potenziale non fertile (cioè, donne che hanno subito un'isterectomia, hanno entrambe le ovaie rimosse o insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico, o sono in postmenopausa - donne > 50 anni di età con cessazione (per ≥12 mesi) di mestruazioni precedenti), o
   3. Di potenziale fertile (ovvero donne che non hanno subito un'isterectomia, entrambe le ovaie asportate o nessuna insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico) in base alle seguenti condizioni.

   Le donne di età ≤ 50 anni con amenorrea saranno considerate potenzialmente fertili. Queste donne devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening e un test di gravidanza su urina negativo alla visita di riferimento/giorno 0 prima della randomizzazione. Devono inoltre accettare una delle seguenti condizioni da 3 settimane prima del basale/giorno 0 fino a 4 mesi dopo l'ultima dose delle terapie triple/quadruple:

   - Completa astinenza dai rapporti. L'astinenza periodica dai rapporti (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermica, metodi post-ovulazione) non è consentita.

   O

   • Uso coerente e corretto di 1 dei seguenti metodi di controllo delle nascite elencati di seguito in aggiunta a un partner maschile che utilizza correttamente un preservativo da 3 settimane prima del basale/giorno 0 fino a 4 mesi dopo l'ultima dose delle terapie triple/quadruple. Le donne in età fertile non devono fare affidamento solo su contraccettivi contenenti ormoni come forma di controllo delle nascite durante lo studio. Le donne che usano un contraccettivo contenente ormoni prima dello screening possono continuare il loro regime contraccettivo in aggiunta ai metodi di controllo delle nascite specificati nello studio.
   • dispositivo intrauterino (IUD) con un tasso di fallimento <1% all'anno
   • metodo barriera femminile: cappuccio o diaframma cervicale con agente spermicida
   • sterilizzazione tubarica
   • vasectomia nel partner maschile

9. Tutti i partecipanti allo studio di sesso maschile devono accettare di utilizzare in modo coerente e corretto un preservativo, mentre la loro partner di sesso femminile accetta di utilizzare uno dei metodi di controllo delle nascite non ormonali elencati sopra o un contraccettivo contenente ormoni elencato di seguito, dalla data dello screening fino al 4 mesi dopo l'ultima dose delle terapie triple/quadruple:

   • impianti di levonorgestrel
   • progesterone iniettabile
   • contraccettivi orali (combinati o solo progesterone)
   • anello vaginale contraccettivo
   • cerotto contraccettivo transdermico
10. I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma dalla data dello screening fino ad almeno 4 mesi dopo l'ultima dose delle triple terapie.
11. Il soggetto deve essere generalmente in buona salute, ad eccezione dell'infezione cronica da HCV, come determinato dall'investigatore.
12. Il soggetto deve essere in grado di rispettare le istruzioni di dosaggio per la somministrazione del farmaco in studio e in grado di completare il programma di valutazione dello studio.
13. Screening ECG senza anomalie clinicamente significative.

Criteri di esclusione:

1. Punteggio Child-Pugh di B e C.
2. Clearance della creatinina < 30 ml/min.
3. Genotipi misti di HCV.
4. Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
5. Carcinoma epatocellulare o altro tumore maligno (ad eccezione di alcuni tumori cutanei risolti).

6. Storia attuale o precedente di uno dei seguenti:

   1. Malattia clinicamente significativa (diversa dall'HCV) o qualsiasi altro disturbo medico importante che possa interferire con il trattamento del soggetto, la valutazione o il rispetto del protocollo; sono esclusi anche i soggetti attualmente in valutazione per una malattia potenzialmente clinicamente significativa (diversa dall'HCV).
   2. Disturbo gastrointestinale o condizione postoperatoria che potrebbe interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
   3. Difficoltà con la raccolta del sangue e/o scarso accesso venoso ai fini della flebotomia.
   4. Scompenso epatico clinico (cioè ascite, encefalopatia o emorragia da varici).
   5. Trapianto di organi solidi.
   6. Malattia polmonare significativa, malattia cardiaca significativa o porfiria.
   7. Ricovero in ospedale psichiatrico, tentativo di suicidio e/o periodo di disabilità a seguito della loro malattia psichiatrica negli ultimi 5 anni. Possono essere inclusi soggetti con malattia psichiatrica che è ben controllata con un regime di trattamento stabile per almeno 12 mesi prima della randomizzazione o che non ha richiesto farmaci negli ultimi 12 mesi.
   8. Tumori maligni diagnosticati o trattati entro 5 anni (è consentito il recente trattamento localizzato di tumori cutanei basocellulari squamosi o non invasivi; è consentito il carcinoma cervicale in situ se opportunamente trattato prima dello screening); i soggetti in valutazione per malignità non sono eleggibili.
   9. Significativa allergia ai farmaci (come anafilassi o epatotossicità).
   10. Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, in modo tale che non sia nel migliore interesse del soggetto partecipare
7. Donna incinta o che allatta o maschio con partner femminile incinta.
8. Malattia epatica cronica di eziologia diversa da HCV (per es., emocromatosi, malattia di Wilson, deficit di alfa-1 antitripsina, colangite).
9. Donazione o perdita di più di 400 ml di sangue entro 2 mesi prima del basale/giorno 1.
10. Abuso di droghe clinicamente rilevante entro 12 mesi dallo screening. Uno screening antidroga positivo escluderà i soggetti a meno che non possa essere spiegato da un farmaco prescritto; la diagnosi e la prescrizione devono essere approvate dallo sperimentatore.
11. Storia attiva o recente (≤ 1 anno) di abuso di droghe o alcol.

12. Uso di qualsiasi dei seguenti farmaci che potrebbero interagire con i farmaci in studio.

    1. Trattamento con amiodarone entro 180 giorni prima dell'ingresso nello studio;
    2. Trattamento con digossina entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio;
    3. Trattamento con rifabutina, rifampicina, rifapentina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni, carbamazepina, oxcarbazepina, rosuvastatina o atorvastatina entro 10 giorni prima dell'ingresso nello studio. Tuttavia, il passaggio a un'altra statina è accettabile.
13. Screening o elettrocardiogramma (ECG) al basale con risultati clinicamente significativi.
14. QTcF (intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia) > 450 msec allo screening.
15. Uso cronico di agenti immunosoppressori somministrati per via sistemica (ad es. equivalente di prednisone > 10 mg/giorno).
16. Ipersensibilità nota a sofosbuvir, daclatasvir, CDI-31244 e asunaprevir o destinatari della formulazione.