Tredobbelt eller firedobbelt kombinations-DAA-behandling til forsøgspersoner med HCV GT 1b-infektion

Inklusionskriterier:

1. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.
2. Mand eller kvinde, alderen 18-70 år.
3. HCV genotype 1b infektion som bestemt af laboratoriet. Ethvert ikke-definitivt resultat vil udelukke forsøgspersonen fra undersøgelsesdeltagelse.
4. HCV RNA niveau ≥ 10.000 IE/mL og < 10.000.000 IE/ml.

5. Ingen tegn på skrumpelever. Skrumpelever defineret som en af ​​følgende inden for 6 måneder efter studiestart:

   1. Leverbiopsi, der viser skrumpelever;
   2. Fibroscanning, der viser cirrhose eller resultater >12,5 kPa;
   3. FibroTest®-score >0,75 og en aspartataminotransferase (AST): blodpladeforholdsindeks (APRI) >2 under screening.

6. Forsøgspersoner skal have følgende laboratorieparametre ved screening:

   1. ALT ≤ 10 x den øvre normalgrænse (ULN);
   2. AST ≤ 10 x ULN;
   3. Direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN;
   4. Blodplader ≥ 50.000;
   5. HbA1c ≤ 8,5%;
   6. Kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 ml/min, som beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen;
   7. Hæmoglobin ≥ 11 g/dL for kvindelige forsøgspersoner; ≥ 12 g/dL for mandlige forsøgspersoner;
   8. Albumin ≥ 3 g/dL;
   9. INR ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen har kendt hæmofili eller er stabil på et antikoagulerende regime, der påvirker INR.
7. Forsøgspersonen er ikke blevet behandlet med noget forsøgslægemiddel eller udstyr inden for 30 dage efter screeningsbesøget.

8. En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis det bekræftes, at hun er:

   1. Ikke gravid eller ammende;
   2. Kvinder, der har fået foretaget en hysterektomi, har fjernet begge æggestokke eller medicinsk dokumenteret ovariesvigt eller er postmenopausale - kvinder > 50 år med ophør (i ≥12 måneder) med tidligere opstået menstruation), eller
   3. Af den fødedygtige alder (dvs. kvinder, der ikke har fået foretaget en hysterektomi, begge æggestokke fjernet eller ingen medicinsk dokumenteret ovariesvigt) baseret på følgende forhold.

   Kvinder ≤ 50 år med amenoré vil blive anset for at være i den fødedygtige alder. Disse kvinder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest på baseline/dag 0-besøget før randomisering. De skal også acceptere et af følgende fra 3 uger før baseline/dag 0 til 4 måneder efter sidste dosis af de tredobbelte/firedobbelte behandlinger:

   - Fuldstændig afholdenhed fra samleje. Periodisk afholdenhed fra samleje (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) er ikke tilladt.

   Eller

   • Konsekvent og korrekt brug af 1 af følgende præventionsmetoder anført nedenfor ud over en mandlig partner, der korrekt bruger kondom fra 3 uger før baseline/dag 0 til 4 måneder efter sidste dosis af de tredobbelte/firdobbelte behandlinger. Kvinder i den fødedygtige alder må ikke kun stole på hormonholdige præventionsmidler som en form for prævention under undersøgelsen. Kvindelige forsøgspersoner, der bruger et hormonholdigt præventionsmiddel før screening, kan fortsætte deres præventionsregime ud over de undersøgelsesspecifikke præventionsmetoder.
   • intrauterin enhed (IUD) med en fejlrate på <1 % om året
   • kvindebarrieremetode: cervikal hætte eller mellemgulv med sæddræbende middel
   • tubal sterilisering
   • vasektomi hos mandlig partner

9. Alle mandlige undersøgelsesdeltagere skal acceptere konsekvent og korrekt brug af kondom, mens deres kvindelige partner accepterer at bruge enten 1 af de ikke-hormonelle præventionsmetoder, der er anført ovenfor eller et hormonholdigt præventionsmiddel, der er anført nedenfor, fra screeningsdatoen indtil 4. måneder efter deres sidste dosis af de tredobbelte/firdobbelte behandlinger:

   • implantater af levonorgestrel
   • injicerbar progesteron
   • orale præventionsmidler (enten kombineret eller kun progesteron)
   • svangerskabsforebyggende vaginal ring
   • transdermalt præventionsplaster
10. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at afstå fra sæddonation fra screeningsdatoen indtil mindst 4 måneder efter den sidste dosis af de tredobbelte behandlinger.
11. Forsøgspersonen skal have et generelt godt helbred, med undtagelse af kronisk HCV-infektion, som bestemt af investigator.
12. Forsøgspersonen skal være i stand til at overholde doseringsinstruktionerne for administration af studielægemidlet og være i stand til at fuldføre undersøgelsesplanen for vurderinger.
13. Screening af EKG uden klinisk signifikante abnormiteter.

Ekskluderingskriterier:

1. Child-Pugh scoring af B og C.
2. Kreatininclearance < 30ml/min.
3. Blandede HCV genotyper.
4. Infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller humant immundefektvirus (HIV).
5. Hepatocellulært karcinom eller anden malignitet (med undtagelse af visse løste hudkræftformer).

6. Nuværende eller tidligere historie med et af følgende:

   1. Klinisk signifikant sygdom (bortset fra HCV) eller enhver anden større medicinsk lidelse, der kan interferere med patientens behandling, vurdering eller overholdelse af protokollen; forsøgspersoner, der i øjeblikket er under evaluering for en potentielt klinisk signifikant sygdom (andre end HCV), er også udelukket.
   2. Gastrointestinal lidelse eller postoperativ tilstand, der kan interferere med absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet.
   3. Vanskeligheder med blodopsamling og/eller dårlig venøs adgang med henblik på flebotomi.
   4. Klinisk leverdekompensation (dvs. ascites, encefalopati eller varicealblødning).
   5. Solid organtransplantation.
   6. Betydelig lungesygdom, betydelig hjertesygdom eller porfyri.
   7. Psykiatrisk indlæggelse, selvmordsforsøg og/eller en invaliditetsperiode som følge af deres psykiatriske sygdom inden for de seneste 5 år. Individer med psykiatrisk sygdom, der er velkontrolleret på et stabilt behandlingsregime i mindst 12 måneder før randomisering eller ikke har krævet medicin inden for de sidste 12 måneder, kan inkluderes.
   8. Malignitet diagnosticeret eller behandlet inden for 5 år (nylig lokaliseret behandling af pladeepitel eller non-invasiv basalcellehudkræft er tilladt; cervikal carcinom in situ er tilladt, hvis det behandles passende før screening); forsøgspersoner under evaluering for malignitet er ikke kvalificerede.
   9. Betydelig lægemiddelallergi (såsom anafylaksi eller hepatotoksicitet).
   10. Historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi, laboratorieabnormitet eller andre omstændigheder, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i forsøgspersonens bedste interesse. at deltage
7. Gravid eller ammende kvinde eller mand med gravid kvindelig partner.
8. Kronisk leversygdom af en ikke-HCV-ætiologi (f.eks. hæmokromatose, Wilsons sygdom, alfa-1-antitrypsinmangel, cholangitis).
9. Donation eller tab af mere end 400 ml blod inden for 2 måneder før baseline/dag 1.
10. Klinisk relevant stofmisbrug inden for 12 måneder efter screening. En positiv lægemiddelscreening vil udelukke forsøgspersoner, medmindre det kan forklares med en ordineret medicin; diagnosen og ordinationen skal godkendes af investigator.
11. Aktiv eller nylig historie (≤ 1 år) med stof- eller alkoholmisbrug.

12. Brug af følgende lægemidler, der kan interagere med undersøgelseslægemidlerne.

    1. Behandling med amiodaron inden for 180 dage før studiestart;
    2. Behandling med digoxin inden for 30 dage før studiestart;
    3. Behandling med rifabutin, rifampin, rifapentin, phenytoin, phenobarbital, perikon, carbamazepin, oxcarbazepin, rosuvastatin eller atorvastatin inden for 10 dage før studiestart. Det er dog acceptabelt at skifte til en anden statin.
13. Screening eller baseline elektrokardiogram (EKG) med klinisk signifikante fund.
14. QTcF (QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel) > 450 msek ved screening.
15. Kronisk brug af systemisk administrerede immunsuppressive midler (f.eks. prednisonækvivalent > 10 mg/dag).
16. Kendt overfølsomhed over for sofosbuvir, daclatasvir, CDI-31244 og asunaprevir eller formuleringsrecipienter.