Tratamento de DAAs de combinação tripla ou quádrupla para indivíduos com infecção por HCV GT 1b

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
2. Homem ou mulher, idade 18-70 anos.
3. Infecção pelo genótipo 1b do HCV conforme determinado pelo Laboratório. Quaisquer resultados não definitivos excluirão o sujeito da participação no estudo.
4. Nível de RNA do VHC ≥ 10.000 UI/mL e < 10.000.000 UI/mL.

5. Sem evidência de cirrose. Cirrose definida como qualquer um dos seguintes, dentro de 6 meses após a entrada no estudo:

   1. Biópsia hepática mostrando cirrose;
   2. Fibroscan mostrando cirrose ou resultados >12,5 kPa;
   3. FibroTest® score >0,75 e aspartato aminotransferase (AST): índice de razão plaquetária (APRI) >2 durante a triagem.

6. Os indivíduos devem ter os seguintes parâmetros laboratoriais na triagem:

   1. ALT ≤ 10 x o limite superior do normal (LSN);
   2. AST ≤ 10 x LSN;
   3. Bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN;
   4. Plaquetas ≥ 50.000;
   5. HbA1c ≤ 8,5%;
   6. Clearance de creatinina (CLcr) ≥ 60 mL/min, calculado pela equação de Cockcroft-Gault;
   7. Hemoglobina ≥ 11 g/dL para mulheres; ≥ 12 g/dL para homens;
   8. Albumina ≥ 3g/dL;
   9. INR ≤ 1,5 x ULN, a menos que o sujeito tenha hemofilia conhecida ou esteja estável em um regime anticoagulante que afete o INR.
7. O sujeito não foi tratado com nenhum medicamento ou dispositivo experimental dentro de 30 dias da visita de triagem.

8. Um sujeito do sexo feminino é elegível para entrar no estudo se for confirmado que ela é:

   1. Não grávida ou amamentando;
   2. De não ter potencial para engravidar (ou seja, mulheres que fizeram histerectomia, tiveram ambos os ovários removidos ou insuficiência ovariana clinicamente documentada, ou estão na pós-menopausa - mulheres > 50 anos de idade com interrupção (por ≥12 meses) da menstruação anterior), ou
   3. Com potencial para engravidar (isto é, mulheres que não fizeram histerectomia, ambos os ovários foram removidos ou sem insuficiência ovariana clinicamente documentada) com base nas seguintes condições.

   Mulheres ≤ 50 anos de idade com amenorreia serão consideradas com potencial para engravidar. Essas mulheres devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo na urina na consulta inicial/dia 0 antes da randomização. Eles também devem concordar com um dos seguintes de 3 semanas antes da linha de base/dia 0 até 4 meses após a última dose das terapias triplas/quádruplas:

   - Abstinência total de relações sexuais. A abstinência periódica de relações sexuais (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulação) não é permitida.

   Ou

   • Uso consistente e correto de 1 dos seguintes métodos de controle de natalidade listados abaixo, além de um parceiro masculino que usa preservativo corretamente de 3 semanas antes da linha de base/dia 0 até 4 meses após a última dose das terapias triplas/quádruplas. As mulheres com potencial para engravidar não devem depender apenas de contraceptivos contendo hormônios como forma de controle de natalidade durante o estudo. Indivíduos do sexo feminino que usam um contraceptivo contendo hormônio antes da triagem podem continuar seu regime contraceptivo além dos métodos de controle de natalidade especificados pelo estudo.
   • dispositivo intrauterino (DIU) com taxa de falha <1% ao ano
   • método de barreira feminina: capuz cervical ou diafragma com agente espermicida
   • esterilização tubária
   • vasectomia em parceiro masculino

9. Todos os participantes masculinos do estudo devem concordar em usar um preservativo de forma consistente e correta, enquanto sua parceira concorda em usar um dos métodos não hormonais de controle de natalidade listados acima ou um contraceptivo contendo hormônio listado abaixo, a partir da data da triagem até 4 meses após a última dose das terapias triplas/quádruplas:

   • implantes de levonorgestrel
   • progesterona injetável
   • contraceptivos orais (combinados ou apenas progesterona)
   • anel vaginal anticoncepcional
   • adesivo anticoncepcional transdérmico
10. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de doar esperma desde a data da triagem até pelo menos 4 meses após a última dose das terapias triplas.
11. O sujeito deve ter uma boa saúde geral, com exceção da infecção crônica por HCV, conforme determinado pelo investigador.
12. O sujeito deve ser capaz de cumprir as instruções de dosagem para administração do medicamento em estudo e concluir o cronograma de avaliações do estudo.
13. ECG de triagem sem anormalidades clinicamente significativas.

Critério de exclusão:

1. Classificação Child-Pugh de B e C.
2. Depuração da creatinina < 30ml/min.
3. Genótipos mistos de HCV.
4. Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
5. Carcinoma hepatocelular ou outra malignidade (com exceção de certos cânceres de pele resolvidos).

6. Histórico atual ou anterior de qualquer um dos seguintes:

   1. Doença clinicamente significativa (que não seja HCV) ou qualquer outro distúrbio médico importante que possa interferir no tratamento, avaliação ou conformidade do sujeito com o protocolo; indivíduos atualmente sob avaliação para uma doença clinicamente significativa (que não seja HCV) também são excluídos.
   2. Distúrbio gastrointestinal ou condição pós-operatória que possa interferir na absorção do medicamento em estudo.
   3. Dificuldade na coleta de sangue e/ou acesso venoso deficiente para fins de flebotomia.
   4. Descompensação hepática clínica (ou seja, ascite, encefalopatia ou hemorragia varicosa).
   5. Transplante de órgãos sólidos.
   6. Doença pulmonar significativa, doença cardíaca significativa ou porfiria.
   7. Hospitalização psiquiátrica, tentativa de suicídio e/ou período de incapacidade como resultado de sua doença psiquiátrica nos últimos 5 anos. Podem ser incluídos indivíduos com doença psiquiátrica bem controlada em um regime de tratamento estável por pelo menos 12 meses antes da randomização ou que não tenha necessitado de medicação nos últimos 12 meses.
   8. Malignidade diagnosticada ou tratada dentro de 5 anos (tratamento localizado recente de cânceres escamosos ou basocelulares não invasivos é permitido; carcinoma cervical in situ é permitido se tratado adequadamente antes da triagem); indivíduos sob avaliação para malignidade não são elegíveis.
   9. Alergia significativa a medicamentos (como anafilaxia ou hepatotoxicidade).
   10. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia, anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo ou interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do sujeito participar
7. Mulher ou homem grávida ou amamentando com parceira grávida.
8. Doença hepática crônica de etiologia não-HCV (por exemplo, hemocromatose, doença de Wilson, deficiência de alfa-1 antitripsina, colangite).
9. Doação ou perda de mais de 400 mL de sangue dentro de 2 meses antes da linha de base/dia 1.
10. Abuso de drogas clinicamente relevantes dentro de 12 meses da triagem. Uma triagem de drogas positiva excluirá indivíduos, a menos que possa ser explicada por um medicamento prescrito; o diagnóstico e a prescrição devem ser aprovados pelo investigador.
11. História ativa ou recente (≤ 1 ano) de abuso de drogas ou álcool.

12. Uso de quaisquer medicamentos a seguir que possam interagir com os medicamentos do estudo.

    1. Tratamento com amiodarona dentro de 180 dias antes da entrada no estudo;
    2. Tratamento com digoxina dentro de 30 dias antes da entrada no estudo;
    3. Tratamento com rifabutina, rifampicina, rifapentina, fenitoína, fenobarbital, erva de São João, carbamazepina, oxcarbazepina, rosuvastatina ou atorvastatina dentro de 10 dias antes da entrada no estudo. No entanto, a mudança para outra estatina é aceitável.
13. Triagem ou eletrocardiograma (ECG) inicial com achados clinicamente significativos.
14. QTcF (intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia) > 450 ms na triagem.
15. Uso crônico de agentes imunossupressores administrados sistemicamente (por exemplo, equivalente a prednisona > 10 mg/dia).
16. Hipersensibilidade conhecida a sofosbuvir, daclatasvir, CDI-31244 e asunaprevir ou formulados.