Trojitá nebo čtyřkombinační léčba DAA pro subjekty s infekcí HCV GT 1b

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena, věk 18-70 let.
3. Infekce HCV genotypu 1b, jak bylo stanoveno laboratoří. Jakékoli nedefinitivní výsledky vyloučí subjekt z účasti na studii.
4. Hladina HCV RNA ≥ 10 000 IU/ml a < 10 000 000 IU/ml.

5. Žádný důkaz cirhózy. Cirhóza definovaná jako 1 z následujících, do 6 měsíců od vstupu do studie:

   1. Biopsie jater ukazující cirhózu;
   2. Fibroscan ukazuje cirhózu nebo výsledky >12,5 kPa;
   3. Skóre FibroTest® >0,75 a aspartátaminotransferáza (AST): index poměru krevních destiček (APRI) >2 během screeningu.

6. Subjekty musí mít při screeningu následující laboratorní parametry:

   1. ALT ≤ 10 x horní hranice normálu (ULN);
   2. AST ≤ 10 x ULN;
   3. přímý bilirubin ≤1,5 ​​x ULN;
   4. krevní destičky ≥ 50 000;
   5. HbA1c < 8,5 %;
   6. Clearance kreatininu (CLcr) ≥ 60 ml/min, jak je vypočteno podle Cockcroft-Gaultovy rovnice;
   7. Hemoglobin ≥ 11 g/dl pro ženy; ≥ 12 g/dl pro mužské subjekty;
   8. albumin ≥ 3 g/dl;
   9. INR ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nemá známou hemofilii nebo je stabilní na antikoagulačním režimu ovlivňujícím INR.
7. Subjekt nebyl léčen žádným zkoumaným lékem nebo zařízením do 30 dnů od screeningové návštěvy.

8. Žena je způsobilá vstoupit do studie, pokud je potvrzeno, že je:

   1. Netěhotná nebo kojící;
   2. Neplodné (tj. ženy, které prodělaly hysterektomii, mají odstraněné oba vaječníky nebo lékařsky zdokumentované selhání vaječníků, nebo jsou postmenopauzální – ženy > 50 let s ukončením (po dobu ≥ 12 měsíců) dříve se vyskytující menstruace), nebo
   3. Ve fertilním věku (tj. ženy, které neprodělaly hysterektomii, nebyly odstraněny oba vaječníky nebo žádné lékařsky doložené selhání vaječníků) na základě následujících podmínek.

   Ženy ve věku ≤ 50 let s amenoreou budou považovány za ženy ve fertilním věku. Tyto ženy musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test v moči při návštěvě výchozího stavu/den 0 před randomizací. Musí také souhlasit s jedním z následujících od 3 týdnů před výchozím stavem/dnem 0 do 4 měsíců po poslední dávce trojité/čtyřnásobné terapie:

   - Úplná abstinence od pohlavního styku. Periodická abstinence od pohlavního styku (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) není povolena.

   Nebo

   • Důsledné a správné používání 1 z následujících metod antikoncepce uvedených níže navíc k mužskému partnerovi, který správně používá kondom od 3 týdnů před výchozím stavem/dnem 0 až do 4 měsíců po poslední dávce trojité/čtyřnásobné terapie. Ženy ve fertilním věku se během studie nesmí spoléhat pouze na hormonální antikoncepci jako formu antikoncepce. Subjekty ženského pohlaví, které před screeningem užívají hormonální antikoncepci, mohou kromě metod kontroly porodnosti specifikovaných ve studii pokračovat v antikoncepčním režimu.
   • nitroděložní tělísko (IUD) s mírou selhání < 1 % ročně
   • ženská bariérová metoda: cervikální uzávěr nebo diafragma se spermicidním činidlem
   • tubární sterilizace
   • vasektomii u mužského partnera

9. Všichni mužští účastníci studie musí souhlasit s důsledným a správným používáním kondomu, zatímco jejich partnerka souhlasí s používáním jedné z výše uvedených nehormonálních metod antikoncepce nebo níže uvedené antikoncepce obsahující hormony, a to od data screeningu do 4. měsíce po jejich poslední dávce trojité/čtyřnásobné terapie:

   • implantáty levonorgestrelu
   • injekční progesteron
   • perorální antikoncepce (buď kombinovaná nebo pouze progesteronová)
   • antikoncepční vaginální kroužek
   • transdermální antikoncepční náplast
10. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží dárcovství spermií od data screeningu do alespoň 4 měsíců po poslední dávce trojité terapie.
11. Subjekt musí mít obecně dobrý zdravotní stav, s výjimkou chronické HCV infekce, jak určí zkoušející.
12. Subjekt musí být schopen dodržovat pokyny pro dávkování pro podávání studovaného léku a musí být schopen dokončit studijní plán hodnocení.
13. Screeningové EKG bez klinicky významných abnormalit.

Kritéria vyloučení:

1. Child-Pugh skóre B a C.
2. Clearance kreatininu < 30 ml/min.
3. Smíšené genotypy HCV.
4. Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem lidské imunodeficience (HIV).
5. Hepatocelulární karcinom nebo jiná malignita (s výjimkou některých vyřešených rakovin kůže).

6. Současná nebo předchozí historie některého z následujících:

   1. Klinicky významné onemocnění (jiné než HCV) nebo jakákoli jiná závažná zdravotní porucha, která může interferovat s léčbou subjektu, hodnocením nebo dodržováním protokolu; subjekty, které jsou v současné době hodnoceny na potenciálně klinicky významné onemocnění (jiné než HCV), jsou také vyloučeny.
   2. Gastrointestinální porucha nebo pooperační stav, který by mohl interferovat s absorpcí studovaného léku.
   3. Potíže s odběrem krve a/nebo špatný žilní přístup pro účely flebotomie.
   4. Klinická jaterní dekompenzace (tj. ascites, encefalopatie nebo varixové krvácení).
   5. Transplantace pevných orgánů.
   6. Významné plicní onemocnění, významné srdeční onemocnění nebo porfyrie.
   7. Psychiatrická hospitalizace, pokus o sebevraždu a/nebo období invalidity v důsledku jejich psychiatrického onemocnění během posledních 5 let. Mohou být zahrnuti jedinci s psychiatrickým onemocněním, které je dobře kontrolováno na stabilním léčebném režimu po dobu alespoň 12 měsíců před randomizací nebo nepotřebovalo medikaci v posledních 12 měsících.
   8. Malignita diagnostikovaná nebo léčená do 5 let (je povolena nedávná lokalizovaná léčba spinocelulárního nebo neinvazivního bazocelulárního karcinomu kůže; cervikální karcinom in situ je povolen, pokud je před screeningem vhodně léčen); subjekty hodnocené na malignitu nejsou způsobilé.
   9. Významná léková alergie (jako je anafylaxe nebo hepatotoxicita).
   10. Historie nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie, laboratorní abnormality nebo jiných okolností, které by mohly zmást výsledky studie nebo narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se
7. Těhotná nebo kojící žena nebo muž s těhotnou partnerkou.
8. Chronické onemocnění jater jiné než HCV etiologie (např. hemochromatóza, Wilsonova choroba, deficit alfa-1 antitrypsinu, cholangitida).
9. Darování nebo ztráta více než 400 ml krve během 2 měsíců před výchozím stavem/dnem 1.
10. Klinicky relevantní zneužívání drog do 12 měsíců od screeningu. Pozitivní lékový screening vyloučí subjekty, pokud to nelze vysvětlit předepsaným lékem; diagnóza a předpis musí být schváleny zkoušejícím.
11. Aktivní nebo nedávná anamnéza (≤ 1 rok) zneužívání drog nebo alkoholu.

12. Použití jakýchkoli následujících léků, které by mohly interagovat se studovanými léky.

    1. Léčba amiodaronem během 180 dnů před vstupem do studie;
    2. Léčba digoxinem během 30 dnů před vstupem do studie;
    3. Léčba rifabutinem, rifampinem, rifapentinem, fenytoinem, fenobarbitalem, třezalkou tečkovanou, karbamazepinem, oxkarbazepinem, rosuvastatinem nebo atorvastatinem během 10 dnů před vstupem do studie. Přechod na jiný statin je však přijatelný.
13. Screening nebo základní elektrokardiogram (EKG) s klinicky významnými nálezy.
14. QTcF (interval QT korigovaný pomocí Fridericiina vzorce) > 450 ms při screeningu.
15. Chronické užívání systémově podávaných imunosupresiv (např. ekvivalent prednisonu > 10 mg/den).
16. Známá přecitlivělost na sofosbuvir, daklatasvir, CDI-31244 a asunaprevir nebo na příjemce lékové formy.