Drievoudige of viervoudige gecombineerde DAA-behandeling voor proefpersonen met HCV GT 1b-infectie

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. Man of vrouw, leeftijd 18-70 jaar.
3. HCV genotype 1b infectie zoals bepaald door het Laboratorium. Bij niet-definitieve resultaten wordt de proefpersoon uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
4. HCV RNA-niveau ≥ 10.000 IE/ml en < 10.000.000 IE/ml.

5. Geen aanwijzingen voor cirrose. Cirrose gedefinieerd als een van de volgende, binnen 6 maanden na deelname aan het onderzoek:

   1. Leverbiopsie met cirrose;
   2. Fibroscan met cirrose of resultaten >12,5 kPa;
   3. FibroTest®-score >0,75 en een aspartaataminotransferase (AST): plaatjesratio-index (APRI) >2 tijdens screening.

6. Proefpersonen moeten bij de screening de volgende laboratoriumparameters hebben:

   1. ALAT ≤ 10 x de bovengrens van normaal (ULN);
   2. ASAT ≤ 10 x ULN;
   3. Directe bilirubine ≤1,5 ​​x ULN;
   4. Bloedplaatjes ≥ 50.000;
   5. HbA1c ≤ 8,5%;
   6. Creatinineklaring (CLcr) ≥ 60 ml/min, zoals berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking;
   7. Hemoglobine ≥ 11 g/dL voor vrouwelijke proefpersonen; ≥ 12 g/dL voor mannelijke proefpersonen;
   8. Albumine ≥ 3g/dL;
   9. INR ≤ 1,5 x ULN tenzij de proefpersoon hemofilie heeft gekend of stabiel is op een antistollingsregime dat de INR beïnvloedt.
7. Proefpersoon is binnen 30 dagen na het screeningsbezoek niet behandeld met een onderzoeksgeneesmiddel of apparaat.

8. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als wordt bevestigd dat zij:

   1. Niet zwanger of borstvoeding gevend;
   2. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan, bij wie beide eierstokken zijn verwijderd of waarvan ovariumfalen medisch is aangetoond, of die postmenopauzaal zijn - vrouwen ouder dan 50 jaar met stopzetting (gedurende ≥12 maanden) van eerder optredende menstruatie), of
   3. Vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan, beide eierstokken zijn verwijderd of geen medisch gedocumenteerd ovarieel falen hebben) op basis van de volgende voorwaarden.

   Vrouwen ≤ 50 jaar met amenorroe worden beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden. Deze vrouwen moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en een negatieve urinezwangerschapstest bij het baseline/dag 0-bezoek voorafgaand aan randomisatie. Ze moeten ook akkoord gaan met een van de volgende behandelingen vanaf 3 weken vóór baseline/dag 0 tot 4 maanden na de laatste dosis van de drievoudige/viervoudige therapieën:

   - Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap. Periodieke onthouding van geslachtsgemeenschap (bijv. Kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethodes) is niet toegestaan.

   Of

   • Consistent en correct gebruik van 1 van de volgende anticonceptiemethoden die hieronder worden vermeld naast een mannelijke partner die correct een condoom gebruikt vanaf 3 weken voorafgaand aan baseline/dag 0 tot 4 maanden na de laatste dosis van de drievoudige/viervoudige therapieën. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen tijdens het onderzoek niet alleen vertrouwen op hormoonbevattende anticonceptiva als vorm van anticonceptie. Vrouwelijke proefpersonen die voorafgaand aan de screening een hormoonbevattend anticonceptiemiddel gebruikten, mogen hun anticonceptieregime voortzetten naast de in de studie gespecificeerde anticonceptiemethoden.
   • spiraaltje (IUD) met een faalpercentage van <1% per jaar
   • vrouwelijke barrièremethode: pessarium of diafragma met zaaddodend middel
   • eileiders sterilisatie
   • vasectomie bij mannelijke partner

9. Alle mannelijke deelnemers aan de studie moeten ermee instemmen om consistent en correct een condoom te gebruiken, terwijl hun vrouwelijke partner ermee instemt om ofwel 1 van de hierboven vermelde niet-hormonale anticonceptiemethoden of een hieronder vermeld hormoonbevattend anticonceptiemiddel te gebruiken, vanaf de datum van screening tot 4 maanden na hun laatste dosis van de drievoudige/viervoudige therapieën:

   • implantaten van levonorgestrel
   • injecteerbaar progesteron
   • orale anticonceptiva (gecombineerd of alleen progesteron)
   • anticonceptie vaginale ring
   • pleister voor transdermaal anticonceptie
10. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen af ​​te zien van spermadonatie vanaf de datum van screening tot ten minste 4 maanden na de laatste dosis van de drievoudige therapieën.
11. De proefpersoon moet over het algemeen in goede gezondheid verkeren, met uitzondering van een chronische HCV-infectie, zoals bepaald door de onderzoeker.
12. De proefpersoon moet in staat zijn om te voldoen aan de doseringsinstructies voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en in staat zijn om het onderzoeksschema van beoordelingen te voltooien.
13. Screening ECG zonder klinisch significante afwijkingen.

Uitsluitingscriteria:

1. Child-Pugh-score van B en C.
2. Creatinineklaring < 30ml/min.
3. Gemengde HCV-genotypes.
4. Infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
5. Hepatocellulair carcinoom of andere maligniteiten (met uitzondering van bepaalde verdwenen huidkankers).

6. Huidige of eerdere geschiedenis van een van de volgende:

   1. Klinisch significante ziekte (anders dan HCV) of enige andere ernstige medische aandoening die de behandeling, beoordeling of naleving van het protocol kan verstoren; proefpersonen die momenteel worden beoordeeld op een potentieel klinisch significante ziekte (anders dan HCV) zijn ook uitgesloten.
   2. Maagdarmstoornis of postoperatieve aandoening die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen verstoren.
   3. Moeite met bloedafname en/of slechte veneuze toegang ten behoeve van aderlaten.
   4. Klinische leverdecompensatie (d.w.z. ascites, encefalopathie of varicesbloeding).
   5. Solide orgaantransplantatie.
   6. Significante longziekte, significante hartziekte of porfyrie.
   7. Psychiatrische ziekenhuisopname, zelfmoordpoging en/of een periode van invaliditeit als gevolg van hun psychiatrische ziekte in de afgelopen 5 jaar. Proefpersonen met een psychiatrische aandoening die goed onder controle is met een stabiel behandelingsregime gedurende ten minste 12 maanden voorafgaand aan randomisatie of die de afgelopen 12 maanden geen medicatie nodig hadden, kunnen worden opgenomen.
   8. Maligniteit gediagnosticeerd of behandeld binnen 5 jaar (recente gelokaliseerde behandeling van plaveiselcelcarcinoom of niet-invasieve basaalcelkanker is toegestaan; cervicaal carcinoom in situ is toegestaan, mits adequaat behandeld voorafgaand aan screening); proefpersonen die worden beoordeeld op maligniteit komen niet in aanmerking.
   9. Aanzienlijke medicijnallergie (zoals anafylaxie of hepatotoxiciteit).
   10. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie, laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren of de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, zodat dit niet in het belang van de proefpersoon is deelnemen
7. Zwangere of zogende vrouw of man met zwangere vrouwelijke partner.
8. Chronische leverziekte met een niet-HCV-etiologie (bijv. hemochromatose, de ziekte van Wilson, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, cholangitis).
9. Donatie of verlies van meer dan 400 ml bloed binnen 2 maanden voorafgaand aan baseline/dag 1.
10. Klinisch relevant drugsmisbruik binnen 12 maanden na screening. Een positief medicijnonderzoek zal proefpersonen uitsluiten, tenzij dit kan worden verklaard door een voorgeschreven medicijn; de diagnose en het voorschrift moeten worden goedgekeurd door de onderzoeker.
11. Actieve of recente geschiedenis (≤ 1 jaar) van drugs- of alcoholmisbruik.

12. Gebruik van een van de volgende geneesmiddelen die een wisselwerking kunnen hebben met de onderzoeksgeneesmiddelen.

    1. Behandeling met amiodaron binnen 180 dagen vóór deelname aan het onderzoek;
    2. Behandeling met digoxine binnen 30 dagen voor aanvang van het onderzoek;
    3. Behandeling met rifabutine, rifampicine, rifapentine, fenytoïne, fenobarbital, sint-janskruid, carbamazepine, oxcarbazepine, rosuvastatine of atorvastatine binnen 10 dagen voor aanvang van het onderzoek. Overstappen op een andere statine is echter acceptabel.
13. Screening of baseline elektrocardiogram (ECG) met klinisch significante bevindingen.
14. QTcF (QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia) > 450 msec bij screening.
15. Chronisch gebruik van systemisch toegediende immunosuppressiva (bijv. prednison-equivalent > 10 mg/dag).
16. Bekende overgevoeligheid voor sofosbuvir, daclatasvir, CDI-31244 en asunaprevir of ontvangers van formuleringen.