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Neoadjuvantes Celecoxib bei neu diagnostizierten Patientinnen mit Endometriumkarzinom (CELEBRIDO)

7. Januar 2020 aktualisiert von: Cliniques universitaires Saint-Luc- Université Catholique de Louvain

Einfluss der Celecoxib-Verabreichung vor einer Operation bei Endometriumkarzinom auf die Tumorexpression von Indolamin 2,3-Dioxygenase 1 (IDO1) und die Tumorinfiltration von Immunzellen

Indolamin-2,3-Dioxygenase 1 (IDO 1) ist das Hauptenzym, das das Tryptophan außerhalb der Leber abbaut. Es hat sich gezeigt, dass es eine wichtige Rolle bei der Erzeugung einer immunsuppressiven Mikroumgebung in Tumoren spielt. Die IDO-Expression wurde von Hennequart et al. von Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Expression angetrieben werden. Das Forscherteam zeigte auch, dass Anti-COX2, Celecoxib, in einem Xenograft-Modell von Eierstockkrebs die IDO1-Expression verringern und zu einer Infiltration des Tumors durch T-Zellen führen kann. Der Prüfarzt schlug dann vor, eine Proof-of-Concept-Studie durchzuführen, um die Wirkung einer präoperativen kurzen Verabreichung von Celecoxib auf die IDO-Expression und die Tumorinfiltration von Immunzellen bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom zu bewerten. Tatsächlich ist bekannt, dass dieser Tumortyp häufig einen hohen IDO-Spiegel exprimiert.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Indolamin-2,3-Dioxygenase 1 (IDO1) ist ein Enzym, das Immunantworten reguliert, indem es Tryptophan abbaut, das für eine effiziente T-Zell-Aktivierung erforderlich ist. Die IDO1-Expression ist in normalen Geweben begrenzt, wird aber in entzündlichen Geweben durch IFN-gamma induziert, um eine übermäßige T-Zell-Aktivität zu verhindern. Die Mitarbeiter des Forschers berichteten zuvor, dass IDO1 in vielen menschlichen Tumoren exprimiert wird und dass die pharmakologische Hemmung von IDO1 zu einer Immunabstoßung von IDO1+-Maustumoren führt. Basierend auf diesen Ergebnissen befinden sich IDO1-Inhibitoren nun in der klinischen Entwicklung. Ein erster Inhibitor, Epacadostat, zeigte in Kombination mit Anti-Programmed Cell Death-1 (PD-1)-Antikörpern ermutigende Ergebnisse. Die tumorale Expression von IDO1 kann durch IFN-gamma induziert werden, das von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) produziert wird und einen Mechanismus der adaptiven Immunresistenz darstellt. Andere Tumore exprimieren jedoch IDO1 in Abwesenheit von TIL und Interferon-Gamma (INF-Gamma). Dies scheint besonders häufig beim Endometriumkarzinom vorzukommen. Diese konstitutive IDO1-Expression verhindert die T-Zell-Infiltration und repräsentiert einen Mechanismus der intrinsischen Immunresistenz. Die Mitarbeiter des Forschers zeigten kürzlich, dass die konstitutive Tumorexpression von IDO1 durch Cyclooxygenase-2 (COX-2) ausgelöst und durch die autokrine Prostaglandin-E2 (PGE2)-Signalübertragung über die Signalwege der Proteinkinase C (PKC) und der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) vermittelt wird . Die konstitutive IDO1-Expression wurde in vitro durch COX-2-Inhibitoren reduziert. Celecoxib ist ein bekanntes und weit verbreitetes entzündungshemmendes Medikament. Es ist ein spezifischer Inhibitor von COX-2. In vivo induzierte Celecoxib eine Immunabstoßung von IDO1-exprimierenden menschlichen Tumor-Xenotransplantaten, während es die IDO1-Expression reduzierte und die T-Zell-Infiltration förderte. Diese präklinischen Ergebnisse deuten darauf hin, dass die COX-2-Hemmung bei Patienten mit Tumoren, die IDO1 konstitutiv exprimieren, die IDO1-Expression verringert, die T-Zell-Infiltration erhöht und möglicherweise das Ansprechen auf eine Therapie mit Anti-PD-1/Programmed Cell Death Ligand-1 (PD-L1) erhöht dadurch üben sie eine verstärkte Antitumoraktivität aus. Die Forscher möchten klinische Beweise dafür erhalten, dass Celecoxib diese ersten beiden Wirkungen hervorrufen kann

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

48

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Belgien
      • Brussels, Belgien, 1200
        • Rekrutierung
        • Cliniques Universitaires Saint Luc
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Mathieu Luyckx, MD
      • Leuven, Belgien, 3000

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 99 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Weiblich

Beschreibung

Wichtige Einschlusskriterien:

  • Frauen > 18 Jahre.
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
  • Angemessene Nieren-, Leber- und hämatologische Funktionen, wie durch Laborparameter definiert.
  • Stimmt zu, sich zu wissenschaftlichen Zwecken zusätzlichen Endometriumbiopsien zu unterziehen.

Wichtige Ausschlusskriterien:

  • Bekannte Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Celecoxib
  • Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, durch Hormonsubstitutionstherapie kontrollierte verbleibende Hypothyreose, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist, sind zulässig.
  • Positive Hepatitis B oder C, HIV und Schwangerschaftstests.
  • Immunsuppressive Behandlung

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Celecoxib
Patientinnen mit bestätigtem primärem endometrioidem Adenokarzinom, die für eine kurative Erstlinienoperation geeignet sind, erhalten 15 Tage lang zweimal täglich 400 mg Celecoxib vor der kurativen Operation ihres Endometriumkarzinoms. Die Patientinnen werden bei der Aufnahme und während der Operation einer Endometriumbiopsie unterzogen.
Arzneimittel: Celecoxib 200 mg Kapsel
Patientinnen mit bestätigtem Endometriumkarzinom erhalten 15 Tage vor der Operation zweimal täglich 200 mg Celecoxib.
Andere Namen:
  • Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Hemmer

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Verringerung der IDO-Expression von Tumorzellen nach Celecoxib-Behandlung. Wenn mehr als 10 % aller Tumorzellen eine IDO-Färbung aufweisen, wird der Tumor als IDO (+) angesehen, wenn weniger als 10 %.
Zeitfenster: nach 15 Tagen Celecoxib-Verabreichung

Verringerung der tumoralen IDO-Expression nach Celecoxib-Behandlung durch Immunhistochemie, digitale Identifizierung der Zellen und des Phänotyps und Computerzählung von IDO-positiven Zellen im Tumor (dann Vergleich der Gesamtzahl vor und nach der Behandlung). Wenn mehr als 10 % aller Tumorzellen eine IDO-Färbung aufweisen, wird der Tumor als IDO (+) betrachtet, bei weniger als 10 % als (-).

Basierend auf Tiermodellen sollte die Behandlung mit Celecoxib die IDO-Expression in Tumorzellen verringern, was die Infiltration von Immunzellen in den Tumor ermöglicht.
nach 15 Tagen Celecoxib-Verabreichung
Modifikation der Tumor-T-Zell-Infiltration nach der Behandlung mit Celecoxib. Die Anzahl der Differenzierungscluster (CD) 4 und CD8 T-Zellen wird vor und nach der Behandlung gezählt.
Zeitfenster: nach 15 Tagen Celecoxib-Verabreichung
Beobachtete die Veränderung der T-Zell-Infiltration des Tumors nach der Celecoxib-Behandlung durch Immunhistochemie, digitale Identifizierung der Zellen und des Phänotyps und Computerzählung der verschiedenen T-Zell-Population innerhalb des Tumors (dann Vergleich der Gesamtzahl vor und nach der Behandlung). Die Anzahl der CD4- und CD8-T-Zellen wird vor und nach der Behandlung gezählt, und der Median aller Proben vor und nach der Behandlung wird verglichen, um festzustellen, ob es einen signifikanten Unterschied zwischen der Gesamtzahl der T-Zellen vor und nach der Behandlung gibt . Einheit = Anzahl von CD4- und CD8-T-Zellen. Basierend auf dem Tiermodell erwarten die Forscher nach der Celecoxib-Behandlung eine signifikante Zunahme der T-Zellen-Infiltration
nach 15 Tagen Celecoxib-Verabreichung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Event Version 4.0 (CTCAE v4.0).
Zeitfenster: ab der ersten Einnahme von Celecoxib bis einen Tag nach der Operation

Bewertung und Skalierung unerwünschter Ereignisse gemäß CTCAE v4.0, Grad 1 leicht; asymptomatische oder milde Symptome; nur klinische oder diagnostische Beobachtungen; Eingriff nicht angezeigt. Grad 2 mäßig; minimaler, lokaler oder nichtinvasiver Eingriff angezeigt;

Grad 3 Schwerwiegend oder medizinisch signifikant, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich; Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes angezeigt; Deaktivierung; Einschränkung der Selbstfürsorge Grad 4 Lebensbedrohliche Folgen; dringender Eingriff angezeigt. Grad 5 Tod im Zusammenhang mit einem unerwünschten Ereignis.
ab der ersten Einnahme von Celecoxib bis einen Tag nach der Operation

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Cliniques universitaires Saint-Luc- Université Catholique de Louvain

Ermittler

  • Studienleiter: Benoit van den Eynde, PhD, Institut de Duve - UCL
  • Studienleiter: Nicolas Van Baeren, PhD, Institut de Duve- UCL
  • Studienstuhl: Jean-François Baurain, PhD, Cliniques universitaire St-Luc
  • Studienstuhl: Pierre van der Bruggen, PhD, Institut de Duve

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

13. November 2019

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

30. Juni 2022

Studienabschluss (Voraussichtlich)

30. Juni 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

8. März 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

27. März 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

29. März 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. Januar 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

7. Januar 2020

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • LUC19-001

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Endometriumkrebs

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