Stammzellen-Gentherapie für Cystinose

Einschlusskriterien:

Die folgenden Kriterien müssen von allen für die Studienteilnahme in Frage kommenden Probanden erfüllt werden.

1. Kohorten 1 und 2: Der männliche oder weibliche Proband ist ≥ 18 Jahre alt.
2. Kohorte 3: Männliches oder weibliches Subjekt ist ≥ 14 Jahre alt.
3. Beim Subjekt wird Cystinose diagnostiziert, d. H. Frühes Einsetzen des Fanconi-Syndroms, und Vorgeschichte eines erhöhten Cystinspiegels der weißen Blutkörperchen und/oder Vorgeschichte oder Vorhandensein von Cystinkristallen im Auge.
4. Das Subjekt hat einen Karnofsky-Leistungsstatus oder eine altersabhängige Lansky-Leistung von ≥ 60.
5. Wenn der Proband eine Nierentransplantation hatte, muss er oder sie mindestens ein Jahr nach der Nierentransplantation den Status haben.

6. Das Subjekt hat eine angemessene hämatologische Funktion:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 1000/mm^3
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 1000/mm^3
   3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl

7. Das Subjekt hat eine angemessene Leberfunktion:

   1. Bilirubin ≤ 2,0 mg/dL
   2. ALT ≤ 3 x U/L-Obergrenze der Institution (ULN).

8. Das Subjekt hat eine ausreichende Nierenfunktion:

   1. Serumkreatinin <2x ULN mg/dL
   2. Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m^2

9. Das Subjekt hat eine ausreichende Gerinnung:

   1. PT/aPTT ≤ 1,2 x ULN Sekunden
   2. INR ≤ 2

10. Das Subjekt hat eine ausreichende Schilddrüsenfunktion (mit oder ohne Schilddrüsenersatztherapie):

    1. TSH 0,27-4,2 mIE/ml
    2. Gesamt-T4 ≤ 2 x ULN mcg/dl

11. Wenn weiblich: Frau im gebärfähigen Alter (d. h. nicht chirurgisch steril [Tubenligatur, Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie] oder nicht mindestens 2 Jahre auf natürliche Weise postmenopausal) stimmt zu, sexuell abstinent zu bleiben oder die gleiche akzeptable Form einer hochwirksamen Empfängnisverhütung vom Screening an anzuwenden zwei Jahre nach der Transplantation.

    Zu den akzeptablen Formen der Empfängnisverhütung für diese Studie gehören hormonelle Kontrazeptiva (oral, implantiert, transdermales Pflaster oder Injektion), die mit einer Hemmung des Eisprungs bei einer stabilen Dosis für mindestens 3 Monate vor dem Screening verbunden sind, Barriere (Kondom mit Spermizid, Diaphragma mit Spermizid) , Intrauterinpessar oder ein Partner, der seit mindestens 6 Monaten vasektomiert ist und eine dokumentierte medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs einer Vasektomie hat.

    Hinweis: Männer mit Cystinose sind unfruchtbar.

12. Wenn männlich: Männer müssen zustimmen, sexuell abstinent zu bleiben oder eine akzeptable Form einer hochwirksamen Empfängnisverhütung vom Screening bis zwei Jahre nach der Transplantation anzuwenden.
13. Der Proband ist bereit und in der Lage, die Studienbeschränkungen und -anforderungen einzuhalten.
14. Der Proband ist bereit, vor der Teilnahme an der Studie eine schriftliche Einverständniserklärung/Erlaubnis/Zustimmung abzugeben.
15. Das Subjekt muss bereit sein, nach Erhalt des Konditionierungsschemas auf die Spende von Sperma zu verzichten. Für Probanden, die planen (oder für die die Möglichkeit besteht), in Zukunft Kinder zu zeugen, wird eine Samenbank vor der Verabreichung des Konditionierungsschemas empfohlen.
16. Das Subjekt muss bereit sein, Blut, Organe, Gewebe oder Zellen für die Transplantation ab 30 Tage vor dem Screening bis zu keinem Zeitpunkt nach der CTNS-RD-04-Behandlung zu spenden.
17. Der Proband muss bereit und in der Lage sein (nach Einschätzung des Prüfarztes), seine Cysteamin-Therapie (oral und/oder Augentropfen) abzubrechen.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat während des Screenings oder innerhalb von 30 Tagen vor Beginn des Konditionierungsschemas eine aktive, unkontrollierte, akute bakterielle, virale oder Pilzinfektion.

2. Das Subjekt hat eine positive Serologie beim Screening auf eines der folgenden:

   1. Humanes Immunschwächevirus (HIV) 1-2
   2. Menschliches T-Zell-lymphotropes Virus (HTLV) - I/II
   3. Hepatitis-B-Kern und Hepatitis-B-PCR-positiv
   4. Hepatitis-C-Virus (HCV)
   5. Rapid Plasma Reagin (RPR)
   6. Chagas-Krankheit (T. curzi)
   7. QuantiferonTB
   8. Nukleinsäuretest (NAT) für HIV
   9. West-Nil-Virus (WNV)
3. Das Subjekt hat eine bekannte klinisch signifikante Immunschwächekrankheit.
4. Das Subjekt ist eine Frau im gebärfähigen Alter, die stillt, eine Schwangerschaft plant oder einen positiven Serum-Schwangerschaftstest hat.
5. Der Proband hat zuvor eine Knochenmark- oder Stammzelltransplantation erhalten oder plant, innerhalb von 90 Tagen nach Studienbeginn eine zu erhalten.
6. Das Subjekt hatte innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening eine aktive Blutungsstörung ODER benötigt vor der Behandlung mit einer Ex-vivo-Gentherapie eine Antikoagulationstherapie.
7. Das Subjekt hat eine aktive Malignität oder Malignität in der Vorgeschichte, einschließlich Lymphom (außer primärem, kutanem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, das vor der Transplantation angemessen behandelt wurde).
8. Der Proband hat eine Nierenerkrankung im Endstadium (definiert als GFR <15 ml/min) und steht bereits auf einer Transplantationsliste oder plant möglicherweise, sich innerhalb von 90 Tagen nach Studienbeginn für eine Nierentransplantation anzumelden.
9. Das Subjekt hat eine eingeschränkte Lungenfunktion (basierend auf FVC oder FEV1 von <50 % des Sollwerts oder einem FEV1/FVC-Verhältnis von weniger als dem alters- und geschlechtsspezifischen normalen Schwellenwert).

10. Das Subjekt hat innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening eine eingeschränkte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:

    1. Herzinfarkt
    2. Klinisch signifikantes anormales Elektrokardiogramm (EKG)
    3. Auswurffraktion von < 40 %
    4. Unkontrollierte Arrhythmie
    5. Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. B. dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, labile Hypertonie in der Anamnese).
11. Der Proband hat eine schwere oder unkontrollierte medizinische Störung (z. B. Pankreatitis, schwere Lebererkrankung, instabiler Diabetes mellitus), die nach Ansicht der Prüfärzte seine Fähigkeit beeinträchtigen würde, die Studienbehandlung zu erhalten und die Studienverfahren zu befolgen.
12. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Busulfan oder Allergie oder Kontraindikation für die Verwendung anderer in der Studie verwendeter Mittel zurückzuführen sind, einschließlich Iohexol, Säure-Citrat-Dextrose-Formel A (ACDA), G-CSF oder plerixafor.
13. Das Subjekt hat eine bekannte Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholabhängigkeit.
14. Das Subjekt wurde innerhalb von 90 Tagen (oder länger, wenn es nicht vollständig genesen ist) vor dem Screening einer größeren Operation unterzogen.
15. Das Subjekt erhält innerhalb von 60 Tagen vor dem Screening andere zytotoxische oder immunsuppressive Mittel als für eine Nierentransplantation oder benötigt eine Behandlung mit solchen Mitteln vor der Behandlung mit einer Ex-vivo-Gentherapie.
16. Das Subjekt hat zuvor zu irgendeinem Zeitpunkt eine Gentherapie erhalten.
17. Der Proband erhält derzeit oder erwartet ab 30 Tagen vor dem Screening bis zum Abschluss der Studie einen anderen Prüfwirkstoff, ein anderes Gerät oder ein anderes Verfahren.
18. Der Proband hat nach Ansicht des Ermittlers eine Bedingung, die die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigt.