Terapia genética com células-tronco para cistinose

Critério de inclusão:

Os critérios a seguir devem ser atendidos por todos os indivíduos considerados para participação no estudo.

1. Coortes 1 e 2: Indivíduos do sexo masculino ou feminino têm ≥ 18 anos de idade.
2. Coorte 3: O sujeito masculino ou feminino tem ≥ 14 anos de idade.
3. O sujeito é diagnosticado com cistinose, isto é, início precoce da síndrome de Fanconi e história de nível elevado de cistina nos glóbulos brancos e/ou história ou presença de cristais de cistina no olho.
4. O indivíduo tem um status de desempenho de Karnofsky ou desempenho de Lansky dependente da idade de ≥ 60.
5. Se o sujeito tiver feito um transplante de rim, ele ou ela deve ter pelo menos um ano de status pós-transplante de rim.

6. O sujeito tem função hematológica adequada:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 1000/mm^3
   2. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 1000/mm^3
   3. Hemoglobina ≥ 9,0 gm/dL

7. O sujeito tem uma função hepática adequada:

   1. Bilirrubina ≤ 2,0 mg/dL
   2. ALT ≤ 3 x limite superior normal da instituição (ULN) U/L

8. O sujeito tem uma função renal adequada:

   1. Creatinina sérica <2x LSN mg/dL
   2. Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m^2

9. O sujeito tem coagulação adequada:

   1. PT/aPTT ≤ 1,2 x ULN segundos
   2. RNI ≤ 2

10. O indivíduo tem função tireoidiana adequada (com ou sem terapia de reposição da tireoide):

    1. TSH 0,27-4,2 mIU/mL
    2. T4 total ≤ 2 x LSN mcg/dL

11. Se mulher: mulher em idade fértil (ou seja, não cirurgicamente estéril [laqueadura de trompas, histerectomia ou ooforectomia bilateral] ou não pelo menos 2 anos naturalmente pós-menopausa) concorda em permanecer sexualmente abstinente ou utilizar a mesma forma aceitável de contracepção altamente eficaz desde a triagem até dois anos pós-transplante.

    As formas aceitáveis ​​de contracepção para este estudo incluem contraceptivos hormonais (oral, implante, adesivo transdérmico ou injeção) associados à inibição da ovulação em dose estável por pelo menos 3 meses antes da triagem, barreira (preservativo com espermicida, diafragma com espermicida) , dispositivo intrauterino ou um parceiro que tenha sido vasectomizado por pelo menos 6 meses e tenha avaliação médica documentada do sucesso cirúrgico de uma vasectomia.

    Nota: machos com cistinose são estéreis.

12. Se for do sexo masculino: os homens devem concordar em permanecer sexualmente abstinentes ou utilizar uma forma aceitável de contracepção altamente eficaz desde a triagem até dois anos após o transplante.
13. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir as restrições e requisitos do estudo.
14. O sujeito está disposto a fornecer consentimento/permissão/consentimento informado por escrito antes da participação no estudo.
15. O sujeito deve estar disposto a abster-se de doar esperma após receber o regime de condicionamento. Para indivíduos que planejam (ou para os quais existe a possibilidade de) ter filhos no futuro, o banco de esperma antes da administração do regime de condicionamento será recomendado.
16. O sujeito deve estar disposto a abster-se de doar sangue, órgãos, tecidos ou células para transplante de 30 dias antes da triagem até qualquer momento após o tratamento CTNS-RD-04.
17. O sujeito deve estar disposto e ser capaz (no julgamento do investigador) de descontinuar sua terapia com cisteamina (oral e/ou colírio).

Critério de exclusão:

1. O sujeito tem uma infecção bacteriana, viral ou fúngica aguda, descontrolada e ativa durante a triagem ou dentro de 30 dias antes do início do regime de condicionamento.

2. O sujeito tem sorologia positiva na triagem para qualquer um dos seguintes:

   1. Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) 1-2
   2. Vírus Linfotrópico Humano de Células T (HTLV) - I/II
   3. Núcleo de hepatite B e Hepatite B PCR positivo
   4. Vírus da Hepatite C (VHC)
   5. Reagina Rápida de Plasma (RPR)
   6. Doença de Chagas (T. curzi)
   7. QuantiferonTB
   8. Teste de Ácido Nucleico (NAT) para HIV
   9. Vírus do Nilo Ocidental (WNV)
3. O sujeito tem um conhecido distúrbio de imunodeficiência clinicamente significativo.
4. O sujeito é uma mulher com potencial para engravidar que está amamentando, planejando uma gravidez ou tem um teste de gravidez sérico positivo.
5. O sujeito recebeu um transplante anterior de medula ou células-tronco ou está planejando receber um dentro de 90 dias após o início do estudo.
6. O sujeito teve um distúrbio hemorrágico ativo dentro de 90 dias antes da triagem OU requer terapia anticoagulante antes do tratamento com terapia gênica ex vivo.
7. O indivíduo tem uma malignidade ativa ou história de malignidade, incluindo linfoma (exceto células basais cutâneas primárias ou câncer de células escamosas adequadamente tratado antes do transplante).
8. O sujeito tem uma doença renal em estágio terminal (definida como GFR <15 mL/min) e já está em uma lista de transplante ou pode estar planejando se registrar para um transplante de rim dentro de 90 dias após o início do estudo.
9. O indivíduo tem função pulmonar prejudicada (com base em FVC ou FEV1 de <50% do previsto, ou uma relação FEV1/FVC menor que o valor limite normal específico para idade e sexo).

10. O sujeito tem função cardíaca prejudicada dentro de 90 dias antes da triagem, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. Infarto do miocárdio
    2. Eletrocardiograma (ECG) anormal clinicamente significativo
    3. Fração de ejeção de < 40%
    4. Arritmia descontrolada
    5. Outra doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil).
11. O sujeito tem um distúrbio médico grave ou não controlado (por exemplo, pancreatite, doença hepática grave, diabetes mellitus instável) que, na opinião dos investigadores, prejudicaria sua capacidade de receber o tratamento do estudo e seguir os procedimentos do estudo.
12. O sujeito tem um histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao bussulfano ou alergia ou contraindicação ao uso de outros agentes usados ​​no estudo, incluindo iohexol, ácido-citrato-dextrose Fórmula A (ACDA), G-CSF ou plerixafor.
13. O sujeito tem um histórico conhecido de dependência de drogas ou álcool.
14. O sujeito foi submetido a uma cirurgia de grande porte dentro de 90 dias (ou mais, se não estiver totalmente recuperado) antes da triagem.
15. O sujeito está recebendo agentes citotóxicos ou imunossupressores, exceto para transplante renal, dentro de 60 dias antes da triagem ou requer tratamento com tais agentes antes do tratamento com terapia gênica ex vivo.
16. O sujeito já recebeu terapia genética a qualquer momento.
17. O sujeito está atualmente recebendo ou espera receber outro agente, dispositivo ou procedimento experimental de 30 dias antes da triagem até a conclusão do estudo.
18. O sujeito tem qualquer condição, na opinião do investigador, que comprometa a conformidade com os requisitos do estudo.